两种不同作用机制的RORγt反向激动剂

注：文末有研究团队简介及本文科研思路分析

自身免疫性疾病是严重危害人类健康的慢性疾病。IL-17信号通路在自身免疫性疾病中起关键作用，而关键转录因子视黄酸受体相关孤儿受体-γt (RORγt) 对Th17细胞的分化及IL-17的产生发挥着重要作用。小分子RORγt反向激动剂(RORγt inverse agonist) 有效抑制IL-17信号通路进而调控免疫系统应答，对自身免疫疾性病的药物研发具有重大意义。小分子RORγt反向激动剂已逐渐成为国际上自身免疫性疾病药物研发的热点，极具开发潜力。近期，复旦大学王永辉教授团队通过深度挖掘RORγt反向激动剂背后的结构、活性与分子作用机制，首次将其分为“agonist lock touched”和“agonist lock untouched”两种类型（图1），为新型RORγt反向激动剂的精准研发提供了重要思路。

图1. 两种不同作用机制的RORγt反向激动剂。图片来源：J. Med. Chem.

在过去的十年中，RORγt反向激动剂的研发取得了可观的进展，已有十多个候选药物进入了临床试验研究阶段，此外还有更多的化合物处于临床前研究阶段。更为深入的机理研究表明，RORγt反向激动剂具有不同的作用机制，这个可能会导致下游共调节因子招募行为及基因转录的影响存在差异。因此作者结合自己多年来的研究，详细分析了已报道RORγt反向激动剂的结构和作用模式，并将各种结合模式与生物活性联系起来，深入探索RORγt反向激动剂的结构与其作用机制之间的关系。“Agonist lock”（His479-Tyr502-Phe506）的稳定结构是RORγt招募共刺激因子发挥转录活性的关键因素，RORγt反向激动剂直接或间接地与“agonist lock”相互作用，破坏其稳定结构，因此抑制RORγt转录，减少Th17细胞的分化和IL-17的产生。与“agonist lock”直接相互作用的反向激动剂称为“agonist lock touched” RORγt反向激动剂；与“agonist lock”通过间接作用机制（如触发 Leu324、Met358 、 Trp317 或水分子的运动机制）的反向激动剂称为“agonist lock untouched” RORγt反向激动剂（图2）。作者采用所提出的基于“agonist lock”的RORγt反向激动剂分类方法，将已报道的作用模式和机制明确的RORγt反向激动剂进行归类总结。这一总结旨在为开发机制更明确、作用更精准的RORγt 反向激动剂提供研究思路和理论基础。此外作者也提出，晶体学研究、通路下游共调节因子招募行为研究、分子动力学研究及化合物诱导的 RORγt 转录行为的研究对于深入了解 RORγt 反向激动剂的作用机制至关重要，目前相关研究还不够深入，值得进一步探究。

图2.  Agonist lock touched RORγt反向激动剂和agonist lock untouched RORγt反向激动剂机制示意图。图片来源：J. Med. Chem.

这一成果近期发表在Journal of Medicinal Chemistry 上，文章的第一作者是复旦大学博士后孙囡囡（现为郑州大学直聘副研究员）。

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Agonist Lock Touched and Untouched Retinoic Acid Receptor-Related Orphan Receptor-γt (RORγt) Inverse Agonists: Classification Based on the Molecular Mechanisms of Action

Nannan Sun, Qiong Xie, Yongjun Dang, and Yonghui Wang

J. Med. Chem., 2021, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c02178

王永辉教授简介

王永辉博士，复旦大学特聘教授，博士生导师。1997年毕业于美国弗吉尼亚理工大学有机化学专业，获博士学位；1997-2001年在美国哈佛大学从事有机化学博士后研究工作；2001-2013年在葛兰素史克制药公司（GSK）任研究员和药物化学副总监；2014年起为复旦大学特聘教授、博士生导师，兼任上海市药物研发协同创新中心化学部主任。王永辉教授课题组目前主要研究方向为新靶点小分子药物研发，特别是自身免疫性疾病和癌症免疫治疗小分子药物的发现与研究。申请的中国发明专利有20余项，PCT国际专利30余项。在Immunity, Angew. Chem., JACS, JMC, EJMC, JOC, ACS Med. Chem. Lett.等国际学术期刊上发表SCI论文50余篇。

科研思路分析

Q：这项工作的想法是怎么产生的？

A：王永辉教授团队在前期的研究中就首次发现并提出过“长”、“短”两类反向激动剂的概念。通过调节联芳基酰胺类以及咔唑酰胺类RORγt反向激动剂侧链取代基的大小，发现“长”、“短”两类反向激动剂对共抑制因子具有不同的招募方式（ACS Med Chem Lett., 2018, 9(2):120-124；Acta Pharmacol Sin., 2020, https://doi.org/10.1038/s41401-020-00552-w）。受此启发，作者认为RORγt反向激动剂的结构与其作用机制之间的关系是有趣和重要的，值得探索，因此萌发了对已报道的不同结构类型RORγt反向激动剂进行深入系统的分析和总结想法。

Q：此篇综述性文章的亮点和意义何在？

A：本文除了关注RORγt反向激动剂的最新研发动态、化合物结构、生物活性之外，将化合物的结构与作用机制联系起来，更多地从化合物作用机制的角度分析化合物的结构与活性，而不是仅仅地从化合物结构出发进行归类。从作用机制的角度出发观察化合物，有助于理解为什么相似结构的化合物会产生不同的下游通路活性。此外，了解化合物可能存在的不同作用机制，可以更好地帮助研发人员精准设计化合物。

Q：研究过程中遇到哪些挑战？

A：在从理解作用机制的角度出发，对化合物进行分析总结的过程中，我们发现目前对RORγt反向激动剂的作用机制研究尚不够系统、深入。因此，总结归纳不同结构类型的化合物成为了一件非常有挑战的工作。不过相信这些挑战也是机遇，在未来的工作中，更多的关注机制研究会更好地帮助精准药物研发。