铑催化烯醇硅醚的对映选择性硼氢化反应

碳-硼键可以进行立体专一性地转化来形成一系列碳-碳键与碳-杂键，因此在有机合成中高效且直接地制备这一类化合物显得尤为重要。烯烃的硼氢化反应是合成该类烷基硼酸酯最常用的方法，然而，该反应的催化不对称版本仍然有较大的局限性。例如，烯烃大多局限于碳取代的烯烃(X = C，图1)，很少有人研究杂原子取代烯烃的催化不对称硼氢化反应(X = B，N，Si，P，S)，烯基醚(X = O)的催化不对称硼氢化更是从未报道。显而易见，烯基醚的不对称硼氢化反应是极具挑战的：烯基醚可能经历过渡金属的氧化加成或者β-O消除造成碳-氧键断裂形成烯烃I；烯烃I后续进行脱氢硼化反应形成烯基硼酸酯II；此外，烯基醚也能经历一个迁移硼氢化过程形成硼酸酯III。因此烯基醚保护基以及手性配体的的选择对于烯基醚不对称硼氢化反应的成功至关重要。近日，湖南大学赵万祥教授（点击查看介绍）课题组使用两种新的手性膦配体实现了铑催化硅烯醇醚的不对称硼氢化反应。该方法具有反应条件温和、底物范围广、官能团耐受性好等特点，能够高效合成有价值的手性硼醚。

图1.（a）烯烃的催化硼氢化反应；（b）烯基醚硼氢化反应的挑战；（c）铑催化烯醇硅醚的对映选择性硼氢化反应

作者以烯醇硅醚1a为模型底物，在[RhCl(cod)]₂、HBpin和LiOAc的存在下研究了不同的手性配体对反应立体选择性的影响。其中，市售的双齿膦配体均不能合成目标产物。使用单齿膦配体L1和L2时，可以以中等的ee值得到所需的产物3a。进一步修饰手性配体后作者发现配体L9为最佳配体（95% ee）。对硅基，溶剂以及温度的进一步优化发现在40°C的乙二醇二甲醚溶液中可获得最佳结果，以76％的分离收率及95% ee得到了3a。控制实验表明缺少添加剂LiOAc不能正常进行硼氢化反应。

图2. 反应条件优化

在获得最佳反应条件后，作者考察了底物的普适性（图3）。该反应对于各种芳（杂）环取代的烯醇硅醚有很好的适用性和官能团耐受性（3a-k）。在标准条件下，底物碳链的长短及结构对反应对映选择性的影响不大（3l-p）。含各种保护基的羟基（3q-t）及游离羟基（3u）的烯醇硅醚也能很好的适用该方法。其他官能团如磺酰胺 (3v)、–NHBoc (3u)、–Bpin (2x)、–Cl (3y)、–CF₃ (3z)和–F (3aa)也成功地参与了反应。由胆酸衍生的烯醇硅醚能顺利反应生成3ab，产率和非对映选择性均较好。

图3. 烷基烯醇硅醚的硼氢化反应

对于芳基取代的烯醇硅醚，作者使用L12作为配体微调反应条件后同样进行了底物普适性的考察。如图4所示，一系列含有苯基上不同位置取代基的芳基烯醇硅醚均能顺利地发生反应，以较高的产率和ee值生成二醇（3ac-ar）。此外，苯基以外的芳基取代物，如吲哚、呋喃、吡啶和萘环，也可以成功地生成产物3as-av。最后，以β-雌二醇为原料合成的底物可以以良好产率和非对映选择性得到3aw。

图4. 芳基烯醇硅醚的硼氢化反应

此外，使用L9作为配体时作者发现，E/Z混合的烷基烯醇硅醚的硼氢化反应能得到与Z式底物相同构型的产物。并且该现象同样适用于其他几种构型混合的烯醇硅醚（图5）。

图5. E/Z-烷基烯醇硅醚的硼氢化反应

为了更好地理解为什么不同的异构体都得到S构型产物3，作者进行了对照实验：以单一构型底物置于标准条件下并在2小时后淬灭后作者以混合物的形式回收了1a，表明硼氢化过程中发生了烯烃的异构化过程。此外，作者通过计算烯烃迁移插入Rh-H中间体的过渡态发现无论对于E式或Z式底物，形成S型产物的自由能均低于其R型的。这些结果解释了为什么Z-和E-烷基烯醇硅醚都具有相同的绝对构型。

图6. 对照实验及理论计算

最后作者进行了克级反应。当催化剂用量为1%时，产物2ac 以0.76 g 和94% ee分离得到。图7中列出了2ac 的转化，包括增碳反应（4）、呋喃sp²-sp³偶联反应（5）、烯基化反应（6）和胺化反应（7）。该方法的合成实用性由合成盐酸贝那普利的关键中间体多巴胺盐酸盐和去甲肾上腺素再摄取抑制剂的合成进一步证明（图7 b，c）。

图7. 产物的合成应用

总结

湖南大学赵万祥教授课题组发展了一种铑催化的烯醇硅醚的不对称硼氢化反应，该反应使用两种新的膦配体来构建有价值的手性硼酸酯，产率和对映选择性都很高。烷基取代和芳基取代的烯醇硅醚都可兼容。从实际应用的角度来看，烷基烯醇硅醚的E/Z混合物在这种方法中的适应性特别有吸引力。对照实验和DFT计算表明，在硼氢化反应中，手性膦配体可能是E/Z异构体产物构型相同的主要原因。作者又通过一个克级反应及其衍生物的转化，说明了该方法的实用性。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Enantioselective Rh-Catalyzed Hydroboration of Silyl Enol Ethers

Wenke Dong,# Xin Xu,# Honghui Ma, Yaqin Lei, Zhenyang Lin, and Wanxiang Zhao*

J. Am. Chem. Soc., 2021, DOI: 10.1021/jacs.1c06697

导师介绍

赵万祥

https://www.x-mol.com/groups/zhao_wanxiang