海洋微生物来源粉蝶霉素类抗肾癌先导物成药性研究取得重要进展

近日，南方医科大学药学院唐斓教授团队和中科院南海海洋研究所、南方海洋科学与工程广东省实验室（广州）周雪峰、刘永宏研究员团队合作，在药物化学国际权威期刊Journal of Medicinal Chemistry 上发表了题为“LXR-mediated regulation of marine-derived piericidins aggravates high-cholesterol diet-induced cholesterol metabolism disorder in mice”的研究论文，并入选当期封面文章(Supplementary Journal Cover)。这是合作团队继海洋微生物来源粉蝶霉素类天然产物研究、抗肾癌筛选和作用机制研究之后（点击阅读详细）^[1,2]，在药物先导物的肝毒性靶点和ADME成药性研究中取得的又一重要进展。

Supplementary Journal Cove

粉蝶霉素类苷元化合物PA和糖苷化合物GPA具有显著的抗肾癌活性，但对肾癌模型小鼠具有一定的肝毒性。本研究通过蛋白组学和转录组学的交叉分析发现PA毒性靶点为苷元类直接结合肝脏核受体LXRα，调控CYP7A1和LDLR，增加胆固醇吸收并抑制其代谢，加剧肝脏胆固醇堆积，引起小鼠肝细胞的线粒体毒性导致细胞凋亡。PA和GPA的药动学结果表明PA可聚集在肝脏产生肝毒性（肝脏药物浓度达血浆29倍），而GPA在肝脏内转化为PA（转化率高达29.6%）。将PA类的5个苷元和12个糖苷化合物与LXRα做SPR和分子对接实验，发现糖基的存在阻碍化合物与LXRα蛋白结合，阐明了GPA无LXRα结合活性，但在肝脏转化为苷元产生肝损伤的重要原因。同时，利用人肝微粒体酶和重组人CYP/UGT纯酶孵育体系证实PA主要发生II相代谢，UGT1A7、1A8、1A9和1A10是其主要代谢酶（代谢率均>40%）。

PA/GPA毒理机制示意图

综上，本研究联合多组学技术，基于药物ADME/T特性阐明了粉蝶霉素类药物先导物的抗肾癌新机制和药物毒效关系，证实GPA比PA具有更优的成药性。合作团队多年来围绕海洋微生物药用资源，筛选并高效挖掘新颖药物先导化合物，利用化学基因组学技术等技术进行新靶标新机制研究，并引入早期ADME/T研究，对候选药物进行早期成药性评价，为海洋来源新型抗肾癌药物研发奠定了基础。

周雪峰研究员和唐斓教授为本论文共同通讯作者，南方医科大学博士生梁至为第一作者。本研究得到了广东省重点研发计划、广东省海洋经济发展（海洋六大产业）专项和国家自然科学基金的资助。

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LXR-Mediated Regulation of Marine-Derived Piericidins Aggravates High-Cholesterol Diet-Induced Cholesterol Metabolism Disorder in Mice

Zhi Liang, Yulian Chen, Tanwei Gu, Jianglian She, Fahong Dai, Huanguo Jiang, Zhikun Zhan, Kunlong Li, Yonghong Liu, Xuefeng Zhou*, and Lan Tang*

J. Med. Chem., 2021, 64, 9943–9959, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c00175

参考文献：

1. Zhou Xuefeng#,*; Liang Zhi#; Li Kunlong; Fang Wei; Tian Yuanxin; Luo Xiaowei; Chen Yulian; Zhan Zhikun; Zhang Tao; Liao Shengrong; Liu Shuwen; Liu Yonghong; Fenical William; Tang Lan*. Exploring the natural piericidins as anti-renal cell carcinoma agents targeting peroxiredoxin 1. J. Med. Chem., 2019, 62, 7058−7069. 

2. Li Kunlong, Liang Zhi, Chen Weihao, Luo Xiaowei, Fang Wei, Liao Shengrong, Lin Xiuping, Yang Bin, Wang Junfeng, Tang Lan,* Liu Yonghong,* and Zhou Xuefeng*. Iakyricidins A‒D, antiproliferative piericidin analogs bearing carbonyl group or cyclic skeleton from Streptomyces iakyrus SCSIO NS104. J. Org. Chem., 2019, 84, 12626−12631.

导师介绍

唐斓博士，女，教授，博士生导师，南方医科大学药学院药剂系主任，广东省青年拔尖人才、珠江科技新星，获广东省优秀博士学位论文。2008-2009年在美国休斯顿大学药学院从事多酚类天然活性成分的药物代谢研究。迄今为止已经对300多种天然产物进行药物代谢分析。目前研究领域为：药物毒代/药代动力学研究；基于多组学的代谢酶/转运体肝肾调控网络与天然产物毒效关系研究；基于药物ADMET特性的新药靶点筛选及新药研发。在本领域权威期刊上发表第一/通讯作者SCI论文32篇（总影响因子超过150，平均IF>5.0），被国际引用1363次，h-指数23。

周雪峰，中国科学院南海海洋研究所研究员，中国科学院大学博导，广东省杰青、省特支计划青年拔尖人才。2008年在华中科技大学同济医学院获得博士学位后加入南海海洋所刘永宏学科组，2014-2015年在美国加州大学圣地亚哥分校(Fenical课题组)进行访问学者研究。主要研究方向为海洋微生物来源新颖天然产物和药用先导化合物的发现、优化和成药性评价。在J Med Chem, Brit J Pharmacol, J Org Chem, J Nat Prod等期刊发表第一/通讯作者SCI论文50篇，获授权专利7件。任中国药学会海洋药物专业委员会委员，广东海洋协会海洋生物分会秘书长等。