环胺的N-原子“删除”反应

近年来惰性C-H键官能化得到了巨大发展（分子外围编辑，peripheral editing），但是涉及内部惰性碳碳（杂）键断裂-官能团化-偶联的分子转化（内部骨架编辑，skeletal editing）仍然难以实现。N-原子“删除”反应是指在一个分子内部移除一个氮原子，同时将剩余片段进行偶联，从而生成一个新骨架分子的合成方法（图1）。从简化逆合成分析以及充分利用现有化合物资源的角度来看，N-原子“删除”反应极具吸引力，但是目前还未得到发展。1,1-二氮烯的重排可以断裂两个C–N键，形成一个C–C键，这为实现N-原子“删除”反应提供了一个很好的机会。1965年，Rave等人发现二苄基胺与Angeli's盐在酸性含水溶液中可以生成1,1-二氮烯，但是由于Angeli's盐在酸性条件下不稳定，因此只有二苄基胺被报道可以发生了这类转变（图1A）。实现此类转化的一般方案涉及胺的N-亚硝化、N-亚硝基化合物的还原以及1,1-肼的氧化。由于还原和氧化步骤都是必要的，并且可能使用有毒的氧化剂，这种多步骤的氧化还原不经济的合成过程并没有引起人们的重视。2017年，南京大学陆红健（点击查看介绍）课题组发现线性烷基胺的磺酰叠氮可以经历类似Curtius重排，生成1,2-二氮烯中间体，从而实现新C-C键的构建（图1B）。2021年，Levin等人最近报道了利用酰胺（N-pivaloyloxy-N-alkoxyamide）实现了N-原子“删除”反应（图1C），该反应的官能团容忍性高，反应条件温和，并且能够应用于天然产物的合成以及骨架修饰。这里陆红健课题组利用他们发展的胺基磺酰叠氮重排反应实现了一种通用的将(n+1)元N-杂环转化为n-元环的分子骨架编辑策略（图1D）。由于环胺类化合物广泛存在于天然产物、药物分子以及功能材料分子中，这类化学转化具有很好的合成价值。

图1. N-原子“删除”反应

在最优条件下，作者对底物的适用范围进行了考察。结果表明，对于4-20环大小的环类化合物都可以得到目标产物。一些官能团如酯基、溴、呋喃、吡啶、硝基、烯丙基以及酰胺都可以兼容（图2）。

图2. 底物范围

天然产物rac-Norlaudanosine也能被直接应用于N-原子删除反应（图3A）。以手性的1-氨基-2-醇为原料，通过该方法合成了手性四环色胺衍生物（图3B）。除此之外,还合成了以N-原子作为无痕导向基团形式上惰性的C–H官能化产物（图3C）。

图3.合成应用

随后，作者对反应的机理进行了研究和探讨（图4）。

图4. 机理研究

综上所述，陆红健课题组提出了一种直接从N-杂环中删除N原子的骨架编辑策略。该反应可获得3-20元大小的环以及各种类型的环结构，包括碳环、O-杂环和N-杂环。这是一种由易得的N-杂环化合物合成不同环状化合物的新方法，在药物化学和天然产物合成方面具有很大的潜力。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

N-Atom Deletion in Nitrogen Heterocycles

Haitao Qin, Wangshui Cai, Shuang Wang, Ting Guo, Guigen Li, Hongjian Lu

Angew. Chem. Int. Ed., 2021, DOI: 10.1002/anie.202107356

导师介绍

陆红健

https://www.x-mol.com/university/faculty/11531