铑催化含有环己二烯酮的1,6-二烯的不对称还原环化反应

有机小分子催化和过渡金属催化的基于环己二烯酮的串联去对称环化反应是构建具有多个立体中心的环状化合物的重要方法之一。相比基于环己二烯酮的1,6-烯炔和1,6-烯联烯而言，由于烯烃的活性较炔烃和联烯低，基于环己二烯酮的1,6-二烯的串联环化反应研究较少。缺电子烯烃底物活性比孤立的烯烃要高，近些年，有机小分子催化的环己二烯酮连接的α, β-不饱和化合物的不对称串联环化反应得到了发展，但是它们均是经历迈克尔/迈克尔串联反应历程得到α-环化的产物。2019年，上海中医药大学林国强研究员以及田平研究员实现了铑催化基于环己二烯酮的1,6-二烯的不对称硼化环化反应，实验和计算表明环张力是控制1,6-二烯环化过程区域选择性的重要驱动力。设想环张力能否控制Rh-H对环己二烯酮连接的α, β-不饱和化合物插入的区域选择性，进而实现不常见的反迈克尔/迈克尔串联反应历程得到β-环化的产物（图1）。 

图1. 铑催化还原环化反应设计

近期，上海中医药大学田平研究员（点击查看介绍）与浙江大学洪鑫教授（点击查看介绍）课题组合作首次实现了铑催化的环己二烯酮连接的α, β-不饱和化合物的不对称还原β-环化，其涉及罕见的反迈克尔/迈克尔串联过程。此反应对多种官能团都具有良好的耐受性，如烷基卤素、硅醚、酯、胺、酰亚胺、乙烯基、炔基、过氧键和缩醛等（图2）。此外，作者进一步尝试了产物多样性的转化，包括羰基的选择性还原、羟醛缩合/氧-迈克尔加成级联反应、酸性条件下的芳构化反应及[4+2]环加成反应（图3）。

图2. 底物范围

图3. 产物转化

随后，通过DFT计算对反应的过程、反应的区域选择性以及对映选择性进行了解释。计算结果表明，氢转移和环化过程的能量变化如图4所示。通过比较过渡态TS14、TS17、TS19及TS20间的能量差异，证实了反应的立体选择性是由烯烃插入步骤决定的。

图4.（a）DFT计算烯烃立体选择性插入和环化的自由能变化 （b）立体选择性的起因（c）非对映选择性环化的起因

另外，进一步计算了不同环化路径的自由能，探索了反应区域选择性的内在驱动力，如图5所示。通过比较α-环化过渡态TS24与β-环化过渡态TS17（相差12.8 kcal/mol）、环化产物3a与3a’的稳定性差异（相差6.8 kcal/mol）,证实了反应有利于通过β-环化路径形成[5,6]-并环产物3a。

图5.（a）α-环化与β-环化反应间的竞争（b）形成5-元和6-元环化产物的热力学稳定性

综上，本论文成功发展了铑(III)催化环己二烯酮连接的α,β-不饱和醛、酮、酯、酰胺、砜和膦酸酯等底物的不对称还原环化反应，反应经历铑、硅氢与α,β-不饱和烯烃的区域选择性加成（反迈克尔加成）和环张力控制的迈克尔加成两步串联历程，可以以良好的产率（高达97%的产率）、优异的非对映选择性（>20:1 dr）和对映选择性（>99% ee）获得顺式-氢化苯并呋喃、顺式-氢化吲哚和顺式-氢化茚等光学纯的环状化合物。此外，作者还进行了产物的几种简单的转化，以阐述这种新型环化反应在的合成中的潜在应用。最后，利用DFT计算，从理论层面详细阐明了反应区域选择性、对映选择性和非对映选择性控制的内在机制。

这一成果近期发表在ACS Catalysis上，上海中医药大学研究助理许浩、中国科学院上海有机所谈云轩博士以及浙江大学谢培培博士研究生为共同第一作者。该工作得到了国家自然科学基金委、上海市科委、上海市教委、上海市中药化学生物学前沿科学研究基地、清洁能源利用国家重点实验室及浙江大学化学系的经费支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Rhodium(III)-Catalyzed Asymmetric Reductive Cyclization of Cyclohexadienone-Containing 1,6-Dienes via an Anti-Michael/Michael Cascade Process

Hao Xu, Yun-Xuan Tan, Pei-Pei Xie, Rui Ding, Qi Liao, Jian-Wei Zhang, Qing-Hua Li*, Yu-Hui Wang*, Xin Hong*, Guo-Qiang Lin, and Ping Tian*

ACS Catal., 2021, 11, 8015–8022, DOI: 10.1021/acscatal.1c02431

导师介绍

田平博士，研究员，博导

上海中医药大学手性药物研究中心副主任，上海市优秀学术带头人，上海高水平地方高校重点创新团队负责人。1999年本科毕业于武汉大学化学与分子科学学院，2005年博士毕业于中国科学院上海有机化学研究所，师从林国强院士。2006-2009年在Synchem Inc担任高级研发人员从事新药研发。2010-2017年期间在中国科学院上海有机化学研究所担任副研究员，主要从事精准构筑手性骨架的基础研究。2017年9月进入上海中医药大学创新中药研究院担任研究员，主要从事药用天然产物核心分子骨架的高效构筑以及创建分子工程新功能的协同研究，充分挖掘中药单体以及人工“智”造分子的药用新功能，整合现代分子工程技术创制源于中药的手性药物。目前以通讯作者在Nat. Commun., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed.以及ACS Catal.等国际权威学术刊物上发表SCI论文60多篇。先后主持5项国家自然基金项目，1项上海市教委重大专项，作为子课题负责人参与国家重点基础研究发展计划（973计划）以及国家自然基金重点项目。荣获2017年德国Thieme化学杂志奖。目前研究团队含有研究员1人，教授级高工1人，副研究员2人，助理研究员1名。

洪鑫

https://www.x-mol.com/university/faculty/46701 

田平

https://www.x-mol.com/university/faculty/75549 

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