BF3∙Et2O作为氟试剂和活化试剂在不饱和酰胺的催化不对称亲核氟化反应中的应用

注：文末有研究团队简介及本文科研思路分析

含氟化合物在有机化学、医药化学、农业化学和材料科学中都有着重要的应用。氟代化合物通常表现出优于原化合物的物理、化学性质。但天然含氟有机物很少，因此有机分子的氟化，特别是不对称氟化反应，是有机化学中氟化学研究的难点和热点。

就目前不对称氟化反应所取得的研究成果来看，不对称亲核氟化的发展远远缓慢于不对称亲电氟化。常用的亲电氟试剂如NFSI，Selectfluor，或制备复杂，或在氟化反应中原子效益低（图1a）；亲核氟试剂如氟化氢-有机胺盐的高毒性，金属氟盐在有机溶剂中的溶解性问题等，也限制了其应用和发展（图1b）。因此，发展一种新的非金属参与的、使用廉价稳定的氟试剂的不对称催化亲核氟化反应体系，实现有机分子的催化不对称氟化反应，具有重要的研究及实用意义。

图1. 不对称氟化反应例。图片来源：Nat. Commun.

BF₃∙Et₂O是廉价易得且多功能的路易斯酸，也可被用于氟化反应中。近日，中山大学蒋先兴教授（点击查看介绍）团队首次报道了手性高价碘试剂催化下的以BF₃∙Et₂O作为氟试剂和活化试剂的烯烃的不对称亲核氟化反应。该过程无金属参与，反应温和，可得到一系列具有高度对映选择性（最高可达>99% ee）和非对映选择性（最高可达> 20:1 dr）的氟代噁嗪衍生物。为了进一步验证该催化体系的适用性，蒋先兴教授团队还进行了不同类底物的催化不对称亲核氟化反应研究，结果表明,通过该方法，也可以得到手性氟代苯并N,O-环庚烷结构（图1c）。

图2. 可能的催化循环。图片来源：Nat. Commun.

为了进一步阐述反应机理并对后续该催化体系的进一步应用提供理论指导，蒋教授团队结合已有实验结果、验证反应和DFT计算化学的结果，提出了可能的催化循环（图1c，图2）。

这一成果近期发表在Nature Communications 上，论文的第一作者为中山大学博士研究生朱伟伟。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Catalytic asymmetric nucleophilic fluorination using BF₃∙Et₂O as fluorine source and activating reagent

Weiwei Zhu, Xiang Zhen, Jingyuan Wu, Yaping Cheng, Junkai An, Xingyu Ma, Jikun Liu, Yuji Qin, Hao Zhu, Jijun Xue & Xianxing Jiang

Nat. Commun., 2021, 12, 3957, DOI: 10.1038/s41467-021-24278-3

蒋先兴教授简介

研究领域是生物化学、多肽药物、不对称合成。在相关领域以第一作者或通讯作者在国际高水平期刊如Chem. Rev.，J. Am. Chem. Soc.，Nat. Commun., Angew. Chem. Int. Ed., Chem. Commun., Org. Lett., Adv. Synth. Catal., J. Org. Chem.等发表论文三十余篇。

获奖情况：

1/2014 获教育部自然科学一等奖（排名第二）

5/2013 获中国药学会科学技术一等奖（排名第三）

9/2012 获中国药学会-法国施维雅青年药物化学奖（2012 CPA-Servier Young Investigator Awards in Medicinal Chemistry）

9/2010 获中科院院长奖学金

9/2010 获国家中科院博士研究生访问研究奖学金

http://sps.sysu.edu.cn/teacher/187 

https://www.x-mol.com/university/faculty/18486 

科研思路分析

Q：这项研究最初是什么目的？或者说想法是怎么产生的？

A：如上所述，近年来有机分子的氟化特别是催化亲核不对称氟化反应，是氟化学中的研究难点和热点。在不对称亲核氟化反应中常用到的氟试剂或生物毒性强，或在有机溶剂中溶解性差，或反应需要复杂的配体和贵金属。因此，本论文研究的目的就是建立一种新的不对称催化体系，通过简单易得的氟试剂和催化剂，来实现有机分子的催化不对称亲核氟化反应，以构建氟代功能分子。本研究报道的“手性高价碘+BF₃∙Et₂O”催化体系对不饱和酰胺的催化氟化反应，无金属和复杂配体，氟试剂廉价易得，这为催化亲核不对称氟化反应的发展提供了一条新的理想反应途径。

Q：研究过程中遇到哪些挑战？

A：本项目由中的挑战有三：一是氟试剂的选择。目前的不对称亲核氟化反应的文献报道中，用到的氟试剂主要是氟化氢有机胺盐和氟化金属盐，考虑到它们存在的缺陷，并结合相关文献报道，设想通过“手性高价碘+BF₃∙Et₂O”的组合来实现不饱和酰胺的催化不对称亲核氟化；二是反应底物的结构设计和优化。结合目前关于有机分子催化的不对称氟化反应的报道，在相关可能机理和前述“设想”的指导下，合理设计反应底物；三是BF₃∙Et₂O作为强的路易斯酸，在反应过程中，路易斯酸促进的环化反应（见我们团队之前的报道：Current Organic Chemistry, 2020, 24, 1263-1273）和BF₃∙Et₂O作为氟试剂参与的氟化反应之间的竞争反应。

Q：该研究成果可能有哪些重要的应用？哪些领域的企业或研究机构可能从该成果中获得帮助？

A：通过该无金属和复杂配体的催化体系，可以一步反应制备得到具有高度对映选择性和非对映选择性的氟代噁嗪衍生物和手性氟代苯并N,O-杂环庚烷骨架。噁嗪衍生物是广泛存在于生物活性（功能）分子和药物分子中。N,O-杂环化合物也可以经开环聚合得到功能性聚合材料。我们相信这项研究成果为氟化学中催化不对称亲核氟化反应的发展提供了一种新的反应温和、底物适用范围广、生产成本低的方法，对相关方向的研究工作提供了新思路。