降解癌症转移相关激酶并重排激酶谱的降解剂SIAIS164018

PROTAC（proteolysis targeting chimeras）是近几年来兴起的药物研发技术，旨在降解致病蛋白，达到治疗效果。这种全新的治疗策略引起了学术界和工业界的广泛关注，已有相关降解剂进入临床研究阶段。然而，目前大多数降解剂的设计主要以靶点为第一出发点。近日，上海科技大学免疫化学研究所姜标/杨小宝/宋肖玲团队从抑制剂的临床特点出发，并将之融入到PROTAC的设计当中，有效开发出了性质独特并具有口服利用效果的降解剂SIAIS164018。

图1. 降解剂SIAIS164018作用机理图

肺癌是癌症中发病率和致死性都很高的癌种。在肺癌的靶向疗法中，EGFR与ALK是非小细胞肺癌中重要的癌症驱动基因，而布加替尼Brigatinib不仅仅可靶向抑制ALK，也可以靶向某些突变的EGFR。此外，Brigatinib在晚期和转移性的非小细胞肺癌的临床研究中获得了令人满意的结果。作者考虑将Brigatinib引入PROTAC的设计当中，期望可以获得有区别于Brigatinib的一些独特性质，体现降解剂的优势与更多潜在治疗价值。

此外，在其它细胞表型上，SIAIS164018诱导细胞周期阻滞在G1期，并且可以抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭。多角度研究发现，降解剂SIAIS164018抗肿瘤潜力远大于阳性抑制剂Brigatinib。

图2. SIAIS164018阻滞细胞周期进展并抑制肿瘤迁移和侵袭

研究激酶选择性对于研究小分子至关重要，激酶选择性对药效活性和安全性有着很重要的指导作用。虽然Brigatinib是一个多靶点药物，但是临床上安全可耐受，有着不错的治疗指数。通过激酶谱研究发现，基于Brigatinib设计的SIAIS164018对靶点包括ALK、EGFR和其它激酶的选择性与原药相比发生了很大的改变。目前，降解剂对激酶谱的调变作用还有着很多值得研究的地方，这种作用从药效与安全性角度看是一把双刃剑。有效减少脱靶作用将大大有利于之后的药物研发工作。

图3. SIAIS164018调变Brigatinib 的激酶选择性

SIAIS164018具有良好的药代动力学特性，具有20%左右的口服利用度。最大耐受剂量实验表明SIAIS164018在100 mg/kg的口服剂量下对动物没有明显的毒副作用。目前，SIAIS164018还有很多需要研究的问题，其成药性尚需更深的研究，由其可开发更多独特的多靶点蛋白降解药物，为癌症耐药与转移方面提供更多的治疗参考价值。

该研究内容近期发表在Journal of Medicinal Chemistry 上，文章第一作者是上海科技大学任超伟和孙宁，通讯作者为宋肖玲、杨小宝和姜标教授。该工作获得了国家自然科学基金、上海市科技创新基金等的资助以及和径医药的支持。

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Discovery of a Brigatinib Degrader SIAIS164018 with Destroying Metastasis-Related Oncoproteins and a Reshuffling Kinome Profile

Chaowei Ren, Ning Sun, Haixia Liu, Ying Kong, Renhong Sun, Xing Qiu, Jinju Chen, Yan Li, Jianshui Zhang, Yuedong Zhou, Hui Zhong, Qianqian Yin, Xiaoling Song*, Xiaobao Yang*, and Biao Jiang*

J. Med. Chem., 2021, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c00373

通讯作者简介

宋肖玲，博士。上海科技大学助理研究员。美国爱荷华州立大学博士，美国癌症研究协会AACR和国际干细胞研究学会ISSCR学会会员。主要研究兴趣为肺癌发病机理、肺癌对靶向药物耐药机制的研究已及肺癌治疗新策略的研究开发。在肺癌研究方面作为负责人主持研究项目多项，曾荣获美国肺癌联合抗癌协会（UALC）、耶鲁大学癌症研究中心和国家自然科学基金项目支持。目前主持中国自然科学基金面上项目1项和上海市“科技创新行动计划”生物医药支撑项目1项。以第一作者或通讯作者等身份在国际著名学术期刊Cancer Discovery, PNAS, Cancer Research, Cell Reports, JMC, EJMC, Clinical cancer research，MedComm等杂志发表文章十多篇，在蛋白降解剂的研究方面申请国内外专利近十项。在ALK和EGFR蛋白降解剂的研究开发方面以通讯作者在上述刊物发表文章5篇，其中共同第一作者2篇。此外，宋肖玲博士在癌症方面的研究荣获了美国耶鲁大学癌症研究中心“LESLIE H. WARNER博士后奖” 和美国癌症研究协会“AACR癌症在训学者奖”等多个学术奖项。  

杨小宝，博士。标新生物董事长兼首席运行官。华东理工大学和中科院有机所联合培养博士。原上海科技大学助理研究员，美国西奈山医学院和美国北卡罗来纳教堂山分校博士后，上海东岳药业研发部总工程师，葛兰素史克上海研发中心研究员。在上科大工作期间以通讯作者发表关于蛋白降解领域SCI文章8篇，申请蛋白降解领域专利10多项，于 2021年01月全职运行标新生物医药科技有限公司（Gluetacs Therapeutics）。

姜标院士，博士。上海科技大学特聘教授，上海科技大学免疫化学研究所原执行所长，中国科学院曼谷创新合作中心主任。首届国家杰出青年科学基金获得者，国际欧亚科学院院士。曾获得联合国环境规划署环境保护杰出成就奖、国家科技进步奖、中国科学院科学杰出贡献奖等40多项国内外奖项，在国际知名刊物发表学术论文300余篇，申请国内外专利共200余项。在蛋白降解剂方面进行了多项前瞻性研究，开发了包含ALK、EGFR和BCR-ABL等多个靶点在内的抗肿瘤蛋白降解剂，2020年作为创始人创办了以蛋白降解剂和分子胶为主要方向的标新生物医药科技有限公司。

https://www.x-mol.com/university/faculty/21645 

（文章撰稿：任超伟）