结构可调新骨架手性吡啶配体在不对称催化中崭露头角

手性配体是不对称金属催化中调控催化剂活性、反应立体选择性，实现产物单一对映异构体合成的关键部分。吡啶是催化中应用最广泛的配体结构单元，但至今缺乏普适性的手性吡啶骨架，制约了众多不对称催化反应的发展。平面结构上引入手性元素难、位阻所致活性与选择性的矛盾、结构可修饰性差、难以模块化合成是手性吡啶设计面临的主要挑战（如图1a）。

图1. 已知手性吡啶型配体和新型手性吡啶配体的设计及应用

针对上述问题，西安交通大学李鹏飞（点击查看介绍）课题组设计了一种结构可调新手性吡啶骨架。首先，采用稠环骨架减少配体可能的空间构象，增加其在不对称催化中的可预测性；第二，相比于常见的在吡啶2-位引入甲基等取代基，在吡啶并五元环骨架的基础上再稠合一个三元环能够有效减小吡啶氮原子周围的空间位阻，从而提高配体的反应活性；第三，相较于已有的手性吡啶配体，在环丙烷上引入羟甲基，实现了配体结构的高度可调性。为了验证新手性吡啶骨架在不对称催化中的效果，作者进一步合成了一系列手性吡啶衍生的N,B-配体（如图2）。

图2. 手性吡啶衍生的N,B配体的合成

李鹏飞课题组长期致力于硼化反应的研究（J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 8058; J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 91; Nat. Commun., 2020, 11, 792.），在催化领域首次提出支持型N,B-双齿配体及其引入方法（图1b）。利用N,B-双齿配体，该课题组发明了芳烃硼化中迄今为止活性最高的催化剂之一，以及适用于多种类型底物的官能团导向邻位C–H 硼化反应催化剂。为了进一步发展不对称版本C–H 硼化反应，作者将新型手性吡啶衍生的N,B-配体应用于不对称C-H键硼化反应中，并以高对映选择性实现了三芳基甲烷的不对称C-H键硼化（图1c）。

合成了一系列手性吡啶衍生的N,B配体之后，作者对反应条件进行了筛选，确定了最优条件（3 mol% [Ir(cod)(OMe)]₂, 7 mol% PL2-3, 1.5 eq B₂pin₂, n-hexane/2-MeTHF (5:1, v/v), 60℃）。通过将配体、催化剂和B₂pin₂预搅拌，避免了背景反应对产物对映选择性的影响。随后，作者对底物的普适性进行了考察（图3）。底物苯环的间位或对位引入吸电子基团或给电子基团，反应都给出了较高的收率和对映选择性。对于间位底物，反应发生在位阻较小的位置（7k-7o, 8b）。有趣的是，当底物的对位含有苯基或苯氧基时，给出了最高的对映选择性（7d， 7f），作者猜测可能是催化循环的决速步骤中，配体的苯基和反应底物的苯基之间存在着π-π相互作用导致的。对于稠环或杂环底物，反应同样给出了较高的对映选择性（7r, 2b）。同时，作者对于非对称底物的动力学拆分也做了简要的研究，同样取得了较好的结果（87%-94% ee, 25-43的s值）。

图3. 对映选择性C-H硼化反应的底物普适性考察

为了考察该催化反应的实用性和高效性，作者将反应的规模提高到克级，并减少了催化剂的用量（1 mol%），反应依然可以得到高对映选择性结果（92% yield，91% ee）。产物的硼酸酯基团可以高效地转化为叠氮、溴、硒醚、二氟化硼等基团。产物经过氧化/氢化，可以顺利得到药物分子中常见的手性哌啶衍生物（图4）。

图4. 手性硼产物的实用性转化

为了更加清楚地认识手性配体对于产物对映选择性的贡献，作者对反应的决速步骤（C-H活化阶段）进行了理论计算。计算结果表明，配体缩酮部分椅式构型的朝向，以及手性配体和底物之间的氢键和C-H/π等弱相互作用，对于产物的对映选择性起到了关键性作用。

该工作设计合成了一种结构可调新手性吡啶配体，并将其应用于不对称C-H硼化反应，高对映选择性地实现了三芳基甲烷的不对称C-H键硼化。更重要的是，该工作证明了这种新型手性吡啶配体的确可以在不对称催化反应中发挥关键性的作用。考虑到吡啶配体（如2,2’-联吡啶）在催化反应中的广泛用途，该手性吡啶骨架衍生的配体有望在不对称催化领域发挥更广泛的作用。

这一成果近期发表在ACS Catalysis 上，文章的第一作者是西安交通大学的博士研究生宋沛东和西安理工大学的硕士研究生呼琳琳，西安交通大学李鹏飞教授和石河子大学徐亮副教授为共同通讯作者。感谢国家自然科学基金的经费支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Development of a Tunable Chiral Pyridine Ligand Unit for Enantioselective Iridium-Catalyzed C–H Borylation

Peidong Song, Linlin Hu, Tao Yu, Jiao Jiao, Yangqing He, Liang Xu*, and Pengfei Li*

ACS Catal., 2021, 11, 7339–7349, DOI: 10.1021/acscatal.1c01671

作者介绍

李鹏飞，西安交通大学前沿院教授。2010年于海德堡大学取得博士学位，2010年-2011年在MIT，Stephen L. Buchwald教授组进行博士后研究。2011年至今在西安交通大学前沿院工作，开展独立科学研究工作。2011年7月起加入西安交通大学前沿院，开展独立科学研究工作。现任前沿院副院长，兼有机化学中心代理主任。带领建设的生物活性分子研究团队目前主要研究方向为精准催化和药物合成。近年代表成果有：1）发明了将廉价芳环化合物高效转化为高附加值精细化学品的新反应和催化剂；2）完成有望用于根治艾滋病天然药物的首次全合成。已主持国家自然科学基金项目4项及陕西省杰出青年基金。至今在Chem，J. Am. Chem. Soc.，Angew. Chem. Int. Ed.，Nature Commun.等国际著名刊物上发表SCI论文50余篇，参编英文专著两部。曾获西安交通大学“仲英青年学者”、西安交通大学“青年拔尖人才计划A类”、亚洲核心计划讲座奖、德国蒂姆化学期刊奖、英国皇家化学会Chem. Commun.新兴科学家、陕西青年科技奖等荣誉。兼任Chinese Journal of Chemistry期刊青年编委。

李鹏飞

https://www.x-mol.com/groups/lipengfei/people/9807 

课题组主页

http://gr.xjtu.edu.cn/web/lipengfei/home 

https://www.x-mol.com/groups/lipengfei