余金权团队Science：互变异构配体+氧气实现羧基导向的C-H键羟基化

苯酚类化合物是天然产物、药物分子的重要结构单元，如何高效地合成苯酚类化合物颇受化学家们的关注。尽管醇和烯烃的有氧氧化、有机金属络合物与PhIO和过氧化物催化的C-H键羟基化得到了广泛的研究，但利用O₂实现过渡金属催化的C-H 键羟基化却寥寥无几（图1A）。迄今为止，已有研究表明三脚架配体（tripod ligand）支撑的Pt(II)-烷基络合物能与O₂反应生成Pt-OOH物种（自由基链机理），后者可能会形成C-O键。但是，Mirica等人报道了一种有机金属模型，其中三脚架配体支撑的Pd(II)-烷基物种会活化O₂（图1B），电子顺磁共振（EPR）和质谱分析证实了Pd(II)-烷基络合物的双电子氧化。尽管如此，要想将其与C-H键活化相结合仍颇具挑战。

在过去的几十年里，美国斯克利普斯研究所（The Scripps Research Institute，TSRI）的余金权教授（点击查看介绍）课题组开发了几类可以加速Pd催化C-H键活化的配体，但这些配体却无法促进氧化-羟基化。在此基础上，他们尝试设计一种双功能互变异构的配体骨架（即在吡啶酮和吡啶配位模式之间切换），这样就有可能利用一种配体基元（吡啶酮）来促进C-H键活化，另一种（吡啶）促进O₂活化（图1B）。近日，他们在Science 发表论文，报道了一种带有双齿吡啶-吡啶酮配体的Pd(II)催化剂，利用O₂实现了芳香族和杂芳香族羧酸的C-H键羟基化（图1C）。

图1. 利用分子氧的C-H键羟基化。图片来源：Science

首先，作者选择异烟酸1为底物，考察了各种吡啶酮配体的配体效应。不走运的是，许多配体（L1-L19）都没有观察到所需产物。作者推断一个有效的配体必须具有双重功能：对抗杂环配位的抑制作用来加速C-H键活化，同时在O₂的作用下促进Pd(II)氧化为Pd(IV)。因此，作者合成了多种可与Pd(II)形成五元金属环的吡啶-吡啶酮双齿配体（L20-L25），并在标准条件下进行测试，但未观察到C-H键羟基化产物的生成。为此，作者进行了密度泛函理论（DFT）计算，发现在反应温度下六元金属环的L,X-配位模式要比五元金属环更易获得（图2A）。于是，作者制备了能形成六元金属环的双齿吡啶-吡啶酮配体（L26-L45），其中带有环己基的配体L42能以72%的收率得到所需的邻羟基化产物（图3）。值得一提的是，当使用¹⁸O₂（97%纯度）进行反应时，目标产物的¹⁸O掺入率为95%，进一步证实了O₂直接参与羟基化反应。

图2. 配体设计及计算分析。图片来源：Science

为了证实配体的互变异构作用，作者将配体（L20和L42）滴定到Pd(OAc)₂的DME溶液中，并通过红外光谱来监测它们的配位模式。其中L42在1640 cm^-1处的峰对应于吡啶酮键合模式，而L20则没有相应的羰基信号。此外，向配体L20中加入AcOH-d₄也没有观察到氘掺入，这表明即使存在少量的吡啶酮键合模式，但这种配体-Pd络合物在C-H键活化中也没有反应活性。如图2B所示，在反应温度下六元配体金属环的自由能垒为18.9 kcal/mol，而五元配体金属环的自由能垒为24.1 kcal/mol，底物作为配体（乙酸盐作为 CMD 碱）时的自由能垒则为26.6 kcal/mol。

在最优条件下，作者考察了邻位羟基化反应的底物范围（图3）。对于异烟酸底物而言，无论是吸电子（1b）、给电子（1c、1d）还是卤素（1e、1f）取代都可以兼容该反应，并选择性地在位阻较小的位置进行羟基化。类似地，药物分子中常见的结构单元——杂环联芳基底物（2g和2h）也能以较高的收率实现羟基化。对于烟酸底物而言，各种2-取代烟酸都能以较高的收率提供4-羟基化产物（2j-2o），而烟酸（2i）和6-取代烟酸（2p-2r）进行反应时则得到了4-羟基烟酸（主要）和2-羟基烟酸（次要）的混合物。值得一提的是，吡啶甲酸也能实现这一转化，以较好的收率（54-70%）得到3-羟基吡啶甲酸（2s-2u）。接着，作者考察了其它杂芳族羧酸，发现喹啉（2v-2w）、四氢喹啉（2x）、喹喔啉（2y）、吲哚（2z）、苯并噻吩（2aa）、苯并噻唑（2ab）、苯并呋喃（2ac）、苯并二噁烷（2ad）、吗啉（2ae）、吡咯（2af）、咔唑（2ag）、二苯并呋喃（2ah）、二苯并噻吩（2ai）以及联芳基杂环羧酸（2aj）均能成功地实现邻位羟基化，以中等至较好的收率提供所需产物。如图3C所示，羟基化产物2a还能在PtO₂为催化剂、20 atm H₂下进一步氢化为取代的哌啶3；也可以与对甲基苯硼酸发生脱羧偶联反应，以65%的收率得到联芳基产物4。

图3. 双齿吡啶酮配体促使的C-H键羟基化和产物的衍生化。图片来源：Science

在此基础上，作者考察了底物中多个导向基存在时的位点选择性（图4）。由于2-吡啶基是C(sp²)-H键活化的最强导向基团之一，因此作者考察了联芳基底物的反应效果。出乎意料的是，该反应中的弱配位羧基完全抑制了2-吡啶基的导向效应。例如，2-芳基异烟酸和6-芳基吡啶甲酸都能以中等至较好的收率（50%-79%）得到羧基导向的羟基化产物（2ak-2aq）。当羧基不在2-吡啶基上时，也得到了羧基导向的羟基化产物（2ar和2as）。值得一提的是，在AcOH-d₄的存在下，氘掺入到羧基的邻位而不是吡啶基，这表明这种新配体主要有利于羧基导向的C-H键钯化。另外，当使用TBHP为氧化剂的无配体条件时，底物1ar进行吡啶导向的羟基化，以56%的收率得到产物 5。最后，作者考察了许多商业药物（如抗高血压药物替米沙坦、丙磺舒、苯妥罗胺、甲氯芬那酸、瑞格列奈、克洛尼辛、他米巴罗汀和阿塔卢伦），均能以中等至较好的收率（56-85%）得到羧基的邻羟基化产物（2aw-2bd），而这些底物在无配体条件下是不反应的。

图4. 选择性C-H羟基化及后期修饰。图片来源：Science

总结

余金权教授团队报道了一种带有双齿吡啶/吡啶酮配体的钯配合物，该配合物可在氧气为氧化剂的条件下，实现羧酸的邻位C-H键羟基化反应。该方法不仅可用于药物分子的后期位点选择性C-H键羟基化，而且在药物研发中具有重要的应用价值。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

A tautomeric ligand enables directed C-H hydroxylation with molecular oxygen

Zhen Li, Zhen Wang, Nikita Chekshin, Shaoqun Qian, Jennifer X. Qiao, Peter T. Cheng, Kap-Sun Yeung, William R. Ewing, Jin-Quan Yu

Science, 2021, 372, 1452-1457, DOI: 10.1126/science.abg2362

导师介绍

余金权

https://www.x-mol.com/university/faculty/694