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九年磨一剑,砺得梅花香:耶鲁Herzon团队实现pleuromutilin抗生素全合成

1929年英国的细菌学研究专家Alexander Fleming在培养细菌时偶然注意到,从空气中落入培养基的青霉菌形成的菌落可以抑制细菌的生长,最早的抗生素——青霉素由此得以发现。随后在第二次世界大战期间,Fleming与其他人合作成功提取出青霉素用于治疗战场负伤引起的细菌感染,自此抗生素开始投入使用。随着相关研究的不断发展,人们陆续发现不同种类的抗生素,用于对抗多种病原体(细菌、真菌等)带来的健康问题,与此同时还实现了抗生素的人工合成。然而,抗生素在临床上的累积使用会逐渐诱发病原体产生耐受性,甚至导致耐多药的“超级细菌”出现。对原始的抗生素进行适当改造或开发新型的抗生素,在应对感染性疾病的治疗中便显得尤为重要。


截短侧耳素类抗生素(pleuromutilin)是一种双萜类真菌代谢产物,人们早在20世纪50年代初期便发现这种物质具有抗病原微生物活性,用于抑制革兰氏阳性病原体(GPPs)时具有显著的效果。自此,人们便发展了半合成的方法研发出数千种pleuromutilin衍生物,以此改善母体pleuromutilin的药理特性。然而(+)-pleuromutilin中稠合的三环骨架为药理活性位点,以往的半合成策略主要集中于改变分子中单一位置的官能团。例如,人们目前已完成了超过3000种C14位侧链修饰的pleuromutilin衍生物,而对该分子较大程度的改变仅可以通过全合成的方法实现,但目前为止尚无有效的全合成途径。另一方面,尽管临床医学已在革兰氏阳性病原体的治疗中取得了可喜的成绩,但面对大肠杆菌、铜绿假单孢菌等革兰氏阴性病原体(GNPs)仍旧力不从心。已有的大多数C14位侧链修饰的pleuromutilin抗生素同样仅对革兰氏阳性病原体具有明显的活性。1986年,Heinz Berner等人通过EtZnI参与的逆烯丙基化-烯丙基化反应可以使pleuromutilin中C12位的季碳中心发生差向异构化,得到C12位1:1的差向异构体混合物。基于这一发现,2015年Nabriva Therapeutics的研究人员将母体pleuromutilin的另一C12位差向异构衍生物的C=C双键进行官能团化修饰,得到一系列具有广谱抗菌活性的12-epi-pleuromutilin,这些化合物表现出对各种革兰氏阴性病原体有效的抑制活性。寻找高效的pleuromutilin全合成策略,突破pleuromutilin半合成改性的固有局限成为人们关注的问题。

图1. 母体pleuromutilin及12-epi-pleuromutilin的结构。图片来源:Science


最近,耶鲁大学Seth B. Herzon教授及其团队发展了一种模块化合成途径,以简单的原料己烯酮(9)出发,通过关键的烯酰胺中间体7与新戊碘8发生后期开环-环化反应,分别高对映选择性地得到(+)-pleuromutilin的C12位差向异构的衍生物(+)-12-epi-mutilin(4)与(+)-11,12-di-epi-mutilin(26),相关成果发表在Science 上。

图2. 12-epi-pleuromutilin的合成思路。图片来源:Science


Herzon教授设计的合成路线如下,为了合成关键的烯酰胺中间体7,他们设计了不对称Michael共轭加成C-酰化策略,环己烯酮(9)在Cu(OTf)2与手性配体L*的催化条件下,与Zn(CH3)2发生对映选择性1,4-加成,基于烯醇酸锌独特的反应活性,得到的锌物种经CH3Li原位活化,并与CH3OC(O)CN反应得到C-酰化的β-酮酯产物,伴随着进一步非对映选择性α-甲基化反应,以两步71%的产率得到10(> 20: 1 dr, 97: 3 er)。10在非亲核性碱KHMDS存在的条件下发生羰基α-位攫氢,互变异构后利用PhNTf2捕获得到三氟甲磺酸乙烯酯11(88%)。11经Pd催化的羰基-乙烯基串联插入转化为二烯酮12(83%),并在Cu(OTf)2的作用下发生Nazarov环化形成氢化茚酮13(88%)。随后他们使用Et2AlCN对13进行共轭加成得到C9位3:1的差向异构混合物,副产物可以使用DIBAL-H原位选择性还原,并用稀NaOH溶液处理发生C4位立体中心定量反转,最终得到单一的顺式二氢茚酮15(以13计算产率为65%),其中15的相对构型通过X-射线单晶衍射加以证实。接下来作者利用(TMSOCH2)2对酮羰基进行保护得到16(84%)。由于氰基与酯基具有相似的反应活性,实现氰基的选择性官能团化成为合成中的难点,最终作者发现16在过量的CH3Li存在下与Boc2O反应得到烯酰胺中间体7(80%)。该串联过程可能涉及CH3Li对氰基亲核加成后得到相应的锂化物种17,随后分子内环化、去质子化形成18。另一偶联试剂新戊碘8则是通过PMBOCH2Cl对手性的巴豆酰胺19进行对映选择性α-烷基化得到中间体20(60%, 7:1 dr),随后LiAlH4还原酰胺(71%)并发生脱氧碘代(74%)制备得到。

图3. 烯酰胺中间体7与新戊碘8的合成。图片来源:Science


作者进一步设计烯酰胺中间体7与新戊碘8的偶联过程,8t-BuLi存在的条件下发生锂-卤交换,得到的有机锂物种与7反应,加入稀酸水解发生开环得到甲基酮21(48%)。两组新戊基片段得以成功偶联的关键在于,构建的环状酰胺可以活化C14位的羰基,并减小两分子间的空间排斥。接下来21在碱的诱导下与乙烯基三氟甲磺酸酯(Cornins' reagent)作用并脱水得到炔22(81%)。22消除对甲氧基苄基保护基,并在Dess-Martin试剂的氧化条件下以两步83%的收率得到炔基醛23。接下来他们设想通过还原环化的方式利用炔基醛23来构建目标分子中的八元环,将Ni(cod)2与氮杂环卡宾前体IPr混合,在Et3SiH的存在条件下顺利实现了这一过程。从理论上讲,利用醛与炔通过该方式合成中等环系会受到反应动力学的不利影响,但该反应得以成功的条件在于23中其他两组稠合环的刚性束缚可以降低环化后产生的熵损失;另一方面,烯丙醇产物24中C10与C14位的碳原子为sp2杂化,可以减小八元环产生的跨环非键相互作用。形成的烯丙基硅基醚为单一非对映异构体,经TBAF消除硅烷保护得到烯丙基醇24(60%, > 20: 1 dr, > 20: 1 rr)。

图4. (+)-12-epi-mutilin和(+)-11,12-di-epi-mutilin的合成。图片来源:Science


随后他们利用Dess-Martin试剂氧化烯丙醇24,SmI2对烯酮中间体立体选择性还原以两步98%的产率得到25(C10位> 20: 1 dr),其中25的绝对立体化学通过X射线单晶衍射加以证实。作者又使用过量的Na对二酮25进行单电子还原(C14位的e: a > 20: 1,C11位的e: a = 3: 1),缩酮水解后分别得到(+)-12-epi-mutilin(4)和(+)-11,12-di-epi-mutilin(26)。以上过程同样可以实现分步还原转化。其中产物4经进一步官能团转化可分别得到(+)-12-epi-pleuromutilin(29)、O-trityl-12-epi-pleuromutilin(30)等其他pleuromutilin衍生物。

图5. (+)-12-epi-mutilin的进一步衍生化。图片来源:Science


——总结——


Herzon教授及其团队设计的抗生素pleuromutilin及其衍生物的全合成路线具有深远的意义,为此他提到自己从2008年起便开始从事相关课题的研究,屡败屡战,在锲而不舍的努力下终于得以攻克这一难题。纵观药物研究的发展历史,人们在投入新型抗生素的开发中长期得不到丰厚的回报,致使一大批制药公司舍弃了相关领域,抵御耐药性的研究一直得不到突破性的进展。本文的研究则打破了以往无法实现pleuromutilin及其衍生物全合成的壁垒,在实验室中便可以通过简单的商品化原料来制备。Herzon教授表示他们将继续优化其合成路线,与此同时对所得不同pleuromutilin衍生物进行药物活性测试,如果相关研究可以顺利进行,他们还会将开发的新型化合物继续推向临床水平测试,以期推动抗生素新药的蓬勃发展。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

A modular and enantioselective synthesis of the pleuromutilin antibiotics

Science, 2017, 356, 956, DOI: 10.1126/science.aan0003


部分内容编译自:https://phys.org/news/2017-06-chemists-forge-path-antibiotics.html


(本文由夜若岚尘供稿)


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小鱼发布于2017-06-12  0
不对称Michael共轭加成串联C-酰化策略并不是他们首次报道~
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ashleywilkes发布于2017-06-17  0
1,4-addition/acylation:
Luo et al. JACS, 138, 6261. Online: April 26, 2016.
Herzon et al. OL, 18, 4880. Received: August 8, 2016. 仔细看引文13及引用方式~有惊喜呦~~
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