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基于碳碳键活化的Type-II [4+4]环加成在高张力桥环体系合成中的应用

注:文末有研究团队简介及本文科研思路分析


含有桥头烯烃的桥环结构被称为反Bredt规则(anti-Bredt rule)桥环系统,是一类具有显著环张力的结构,曾经是天然产物化学和有机合成的难点与挑战。在此高张力的体系内引入本身就具有环张力的中环体系(例如8元环)或者另一个桥头烯烃,是否存在这样的结构,其合成问题如何解决呢?近日,中国海洋大学徐涛点击查看介绍)团队报道了基于Rh催化C-C键活化的type-II [4+4]环加成反应构建出具有苯并桥头碳结构的高张力[5.3.1]桥环体系。

碳碳键是有机化学中最不活泼的化学键之一,因为性质稳定,也构成了大部分有机化合物的碳链骨架,在自然界中具有极高的丰度。过渡金属催化的碳碳键活化在近10年来蓬勃发展,已成为有机合成的新热点领域。具有桥头双键的桥环(anti-Bredt bridged rings)化合物广泛存在于诸多天然产物中并具有药物开发潜力:如Taxol(广谱抗癌药物)、Pleuromutilin(抗菌消炎)等。具有 anti-Bredt烯烃的高张力桥环,特别是含有中环体系的桥环结构,一直是有机合成领域极具挑战的研究目标。中国海洋大学团队在前期研究的基础上,以简单的酰胺类苯并环丁烯酮衍生物为底物,在催化量Rh(I)的作用下发生C1-C8键的活化,实现了type II型[4+4]环化过程并构建了一种新颖的苯并[5.3.1]桥环结构,桥头含有连续四个sp2碳的[5.3.1]桥环结构一类具有极大张力的全新桥环结构,此前从未见诸报道。该类化合物丰富了anti-Bredt规则桥环化合物的结构类型。该反应底物的适应性广泛且有效转化率高,符合原子经济性的要求。在系列产物衍生化的研究中,实现了桥环结构向复杂稠环化合物的高效转化。作者通过调控和优化实验条件,对反应机理进行了探究和初步阐释,借助氘代实验证明了串联的1,5-氢转移/碳正离子诱导的烯烃环化/Schmidt重排是实现桥环向稠环化合物转化的反应机理。该新颖方法是对type II型[4+4]环加成反应的重要发展,为具有桥头双键的复杂桥环天然产物的全合成研究提供了新策略。

图1. Type II[4+4]环加成反应合成桥环及其到并环的转化。图片来源:徐涛课题组


这一成果近期发表在Nature Communications 上,文章的第一作者是中国海洋大学博士研究生张建宇王溪也参与了本篇工作。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Regioselective activation of benzocyclobutenones and dienamides lead to anti-Bredt bridged-ring systems by a [4+4] cycloaddition

Jianyu Zhang, Xi Wang & Tao Xu 

Nat. Commun.202112, 3022, DOI: 10.1038/s41467-021-23344-0


徐涛博士简介


徐涛,中国海洋大学医药学院教授。2011年于北京大学取得博士学位,2011年至2015年在美国得州大学奥斯汀分校进行博士后工作,2016年1月起就职于中国海洋大学。


研究领域是过渡金属催化的惰性键活化和复杂海洋天然产物全合成研究。在相关领域发表SCI论文30余篇,包括以通讯作者发表的JACS、 Nat. Commun.、Angew. Chem. Int. Ed.、Org. Lett.等。获授权发明专利4项,参与撰写《C-C bond Activation》书籍。研究成果曾被Synfacts、Synform、Organic、organic-chemistry-Highlights等亮点报道。曾获得青岛市自然科学二等奖。


https://www.x-mol.com/groups/tao_XU 


科研思路分析


Q:这项研究最初是什么目的?或者说想法是怎么产生的?

A:有机合成中环(7~11元环)体系的构建一直以来都是我们的兴趣所在。因为在复杂海洋天然产物中经常会遇到骨架复杂的桥环以及并环结构。我们设想利用碳碳键活化来构建具有代表性的桥环以及并环,为合成含有中环体系的环系结构提供新的思路。


Q:研究过程中遇到哪些挑战?

A:该结构的解析一直困扰我们,从核磁的数据上我们没有判断出是II型环加成的产物,直到建宇同学拿到了产物的单晶才使我们最终确认了该结构。


Q:该研究成果可能有哪些重要的应用?哪些领域的企业或研究机构可能从该成果中获得帮助?

A:正如我们之前提到的,该结构丰富了anti-Bredt规则的桥环结构。让我们能够在控制高张力桥环体系的高效合成方面,以及探索新的化学3D空间结构在药物,材料等领域的尝试提供了新的机遇。


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