南科大舒伟课题组Nat. Commun.：镍催化烷基-烷基偶联合成手性脂肪胺和脂肪醇衍生物

α-支链手性的脂肪胺和脂肪醇广泛存在于医药分子和天然产物中，也是重要的有机合成中间体。2019年销售额前200名的药物中，一半以上都含有手性脂肪胺或脂肪醇结构。近年来，碳氢键氨化/氧化、不对称加成、不对称氢化等策略为手性烷基胺和烷基醇的合成提供了有效途径，但是当前手性中心含有两个位阻和电性相近的烷基取代基时，往往难以控制反应的高立体选择性。2020年，周其林院士发展了基于新型手性配体的双烷基酮的不对称氢化反应，首次实现了α-支链手性脂肪醇的高对映选择性合成。2016年，傅尧教授课题组首次报道了Ni-H催化烯烃和烷基/芳基卤代物的反应：烯烃和亲电试剂在镍催化剂和硅烷的作用下实现了碳-碳键偶联。在这一工作的启发下，利用Ni-H催化烯烃和卤代物的不对称偶联反应受到越来越多的关注。近日，南方科技大学舒伟（点击查看介绍）课题组在前期工作基础上（Angew. Chem. Int. Ed., 2021, 60, 1599; Nature Commun., 2021, 12, 928），报道了一种镍催化酰基烯胺或烯醇酯的不对称氢烷基化反应。通过烷基-烷基偶联构建不对称碳碳键，实现了α-支链手性的脂肪胺和脂肪醇衍生物的高对映选择性合成（图1）。该成果近期发表于《自然•通讯》（Nature Communications）。

图1. Ni-催化烷基-烷基偶联合成α-支链手性脂肪胺和脂肪醇衍生物

在优化的条件下，该反应适用于三级酰基烯胺、二级酰基烯胺、烯醇酯和多种烷基碘代物（图2）。不同长度碳链的烷基碘代物 (3b-3c) 以及α-支链烷基碘代物 (3d) 都能与N-乙烯基吡咯烷酮反应转化为相应酰基保护的α-支链手性烷基胺产物。含有咔唑、吲哚、噻吩、酰胺、酯、醚、硅醚、卤素等官能团的烷基碘代物都可以兼容 (3e-3m)。酰基非末端烯胺以63%-80%收率和81%-92%对映选择性得到了烷基化产物 (3o-3s)。在该反应体系中，二级烯基酰胺同样表现出优秀的官能团兼容性，以49%-90%的收率和80%-96%的对映选择性转化为α-支链手性脂肪胺衍生物 (4a-4v)。

二级烯基酰胺作为底物与不同的烷基碘代物反应以优秀的对映选择性（92%-98% ee）得到了目标产物。除了简单的一级、二级烷基碘代物，该方法也适用于药物和天然产物分子的结构修饰。值得一提的是，使用该方法以84%的收率和94%的ee值实现了脂肪胺衍生物5b的合成，N原子邻位的两个烷基取代基在结构和电性上极其相似，以前的合成方法对这一结构往往难以区分，也无法有效控制立体选择性。重要的是，该方法也可以实现烯醇酯和烷基碘代物的不对称氢烷基化偶联反应。通过烷基-烷基偶联得到一系列α-支链手性脂肪醇衍生物。该反应同样适用于末端和非末端烯醇酯，并可以兼容多种官能团，从而实现不同取代模式α-支链手性脂肪醇的高效不对称合成。根据文献报道，手性脂肪醇或脂肪胺衍生物可以通过水解得到相应的手性二烷基醇或二烷基胺，其立体选择性保持不变，进一步证明了该方法的实用性。

图2. 部分底物范围

结合前期的研究工作和机理实验，作者提出了Ni(I)-H和Ni(II)-H两种可能的反应途径（图3）。在第一种途径中（图3a），催化剂前体在硅烷和碱的作用下生成Ni(I)-H，Ni(I)-H与烯基酰胺或烯醇酯配位得到中间体M1，M1经历立体选择性氢金属化反应生成烷基镍中间体M2，M2与烷基碘代物经过氧化加成生成Ni(III)中间体M3。该中间体发生还原消除得到目标产物3。在第二种途径中（图3b），催化剂前体首先与烷基碘代物发生单电子转移生成烷基自由基和二价镍物种，二价镍中间体在硅烷和碱的作用下得到Ni(II)-H，Ni(II)-H与烯基酰胺或烯醇酯配位得到的中间体M1’。该中间体经过立体选择性氢金属化反应生成烷基镍中间体M2’，M2’与烷基自由基结合生成Ni(III)中间体M3’。该中间体发生还原消除生成产物3并重生一价镍催化物种。

图3. 可能的反应机理

综上所述，南方科技大学舒伟课题组实现了镍催化的烯基酰胺或烯醇酯与烷基碘代物的不对称氢烷基化反应。通过不对称烷基-烷基偶联，以优秀的收率和对映选择性得到一系列官能团化α-支链手性脂肪胺和脂肪醇衍生物，为光学纯脂肪胺和脂肪醇衍生物的合成提供了高效的新途径。这一成果近期发表于Nature Communications 上。文章第一作者是南方科技大学19级博士研究生王珊。19级硕士研究生张建新和本科生张天翼对文章也有重要贡献。文章通讯作者为南方科技大学舒伟研究员。

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Enantioselective access to chiral aliphatic amines and alcohols via Ni-catalyzed hydroalkylations

Shan Wang, Jian-Xin Zhang, Tian-Yi Zhang, Huan Meng, Bi-Hong Chen & Wei Shu

Nat. Commun., 2021, 12, 2771, DOI: 10.1038/s41467-021-22983-7

研究团队简介

舒伟博士，研究员、课题组长、博士生导师。2005年本科毕业于南开大学，获理学、经济学双学士学位；2010年博士毕业于中国科学院上海有机化学研究所，师从麻生明研究员和贾国成教授，获中科院院长优秀奖；博士毕业后分别于苏黎世大学、普林斯顿大学和麻省理工学院从事博士后和研究工作；2018年5月加入南方科技大学化学系开展独立研究。迄今为止，舒伟博士在Nat. Commun., JACS, ACIE等国际一流期刊发表论文三十余篇，其中ACIE 8篇，JACS 3篇， Nat. Commun. 3篇，ACS Catal. 3篇，Chem. Sci. 1篇。授权和申请专利4项。研究领域涉及过渡金属催化、不对称催化、自由基化学、微流体化学、药物化学等。目前课题组在可见光催化及第一过渡系金属催化等绿色催化化学领域取得良好积累和多项成果。课题组长期招收博士后、研究助理和访问学生。欢迎具有热爱化学、踏实、勤奋努力的同学加入本课题组，共同奋斗和成长。

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联系方式：shuw@sustech.edu.cn 

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