Tobias Ritter课题组JACS：“全能”的三氟甲基化试剂TT-CF3+OTf–

三氟甲基化学的蓬勃发展离不开层出不穷的三氟甲基试剂。依照CF₃物种的反应性，三氟甲基化反应一般经历CF₃^–、CF₃自由基和CF₃⁺这三种历程。但截至此项工作之前，没有一种三氟甲基试剂同时具备以上三种反应性。近日，德国马克斯普朗克煤炭研究所的Tobias Ritter（点击查看介绍）课题组报道了一种新型三氟甲基试剂TT-CF₃⁺OTf^–，文中以六种三氟甲基化反应展示了该试剂的亲电、亲核、自由基反应性，堪称“全能”的三氟甲基化试剂。

图1. TT-CF₃⁺OTf^–试剂的结构式，阳离子部分单晶结构，重结晶后外观。图片来源：JACS

熟悉三氟甲基化学的研究者都知道，TMS-CF₃经常作为CF₃^–源或是在氧化条件下作为CF₃自由基参与反应，而广为人所知的两类亲电三氟甲基试剂Togni试剂和Umemoto试剂更易操作应用广泛，却也只能作为CF₃自由基源或者形式上的CF₃⁺实现后续转化。作为全新的三氟甲基试剂，TT-CF₃⁺OTf^–势必会与知名的三氟甲基试剂进行全面比较，对于TT-CF₃⁺OTf^–的特点，总结如下：

1. TT-CF₃⁺OTf^–同时具备亲电、亲核、自由基反应性，这是已有试剂未曾报道的；

2. TT-CF₃⁺OTf^–制备简单，只需一步。TT-CF₃⁺OTf^–与Umemoto试剂相比，都基于硫鎓骨架，但Umemoto试剂的制备通常需要9步，异常繁琐。但TT-CF₃⁺OTf^–仅需要将便宜的商品化原料噻蒽（TT，thianthrene）与三氟甲磺酸酐在二氯甲烷中搅拌反应一天，无需惰性气氛保护，后续通过数次乙醚打浆收集沉淀即可实现纯化，无需柱层析分离。21.1 g量级的制备仍有63%产率。作者还提到，此反应性只有噻蒽（TT）具备，而将二苯并噻吩（dibenzothiophene）与三氟甲磺酸酐混合没有观察到对应的Umemoto试剂的生成。Togni试剂I/II作为亲电三氟甲基化试剂通常也需要3到4步制备。

3. 根据差示扫描量热法（DSC）显示，TT-CF₃⁺OTf^–的稳定性与安全性也同样优秀。它与Togni试剂和Umemoto试剂的分解温度近似，但比Togni试剂更加安全。因为高价碘的Togni试剂被证明具有爆炸性，分解过程中剧烈放热，而TT-CF₃⁺OTf^–的第一步分解却是由吸热过程引导的。

4. TT-CF₃⁺OTf^–的还原电势（–0.99 V vs Cp₂Fe）与Umemoto试剂相近，显著高于Togni试剂。

作者以详尽的实验和DFT计算作为TT-CF₃⁺OTf^–试剂生成机理的支撑。通过比较噻蒽（TT）与三氟甲磺酸酐的氧化还原电势，排除了两种原料之间发生单电子转移（SET）的可能性。而后通过低温电子自旋共振（EPR）和捕获实验，分别证明了反应液中噻蒽自由基阳离子（TT^+•）、CF₃自由基、三氟甲磺酰自由基的存在。据此，作者提出以下反应历程：噻蒽（TT）的硫原子亲核进攻三氟甲磺酸酐的硫原子，形成TT-SO₂CF₃⁺OTf^–物种，该物种的S-S键解离能（BDE）通过计算可知仅为11.1 kcal/mol，所以S-S键容易均裂形成较为稳定的噻蒽自由基阳离子（persistent radical，TT^+•）和三氟甲磺酰自由基。三氟甲磺酰自由基进一步释放SO₂，生成CF₃自由基。最后，CF₃自由基被噻蒽自由基阳离子（TT^+•）所捕获，生成TT-CF₃⁺OTf^–。整个过程的ΔG=-22.2 kcal/mol，是热力学有利的。

图2. (A)TT-CF₃⁺OTf^–的合成以及机理，(B) EPR实验证明反应液中存在噻蒽自由基阳离子（TT^+•），(C) CF₃自由基与三氟甲磺酰自由基的捕获实验，(D) TT与三氟甲磺酸酐的氧还电势。图片来源：JACS

对于一种试剂来说，后续转化是至关重要的。作者以六种三氟甲基化反应充分体现了TT-CF₃⁺OTf^–试剂的潜力，尤其体现了对复杂底物的兼容性。零价Cu介导下芳基硼酸的偶联反应，光照下均裂所生成的CF₃自由基对于杂环的取代反应，碱性条件下硫醇/硫酚的三氟甲基化反应，烯烃的氢化三氟甲基化反应都表明了TT-CF₃⁺OTf^–试剂作为CF₃自由基源的能力。而碱性条件下1,3-二酮和TT-CF₃⁺OTf^–的取代反应则成为了CF₃⁺的证据。最后，TT-CF₃⁺OTf^–对于贫电醛酮的加成反应则被用来证明CF₃^–反应性。作者发展的烯烃氢化三氟甲基化反应相较于以往Togni试剂和Umemoto试剂实现的同类转化，最大的亮点就是不需要催化剂就能实现，这可能得益于TT-CF₃⁺OTf^–恰当的电势和特殊的氢源1,2-二巯基苯。此外，作者单独介绍了出人意料的CF₃^–反应性的可能机理，NaOTMS的硅氧负离子进攻硫鎓后，硅原子被另一分子的硅氧负离子进攻，释放CF₃^–负离子从而实现了CF₃⁺到CF₃^–的极性反转。

图3. (A) 芳基硼酸的三氟甲基化，(B) 光照下CF₃自由基对杂环的取代，(C) CF₃^–对羰基的加成，(D) 碳负离子对CF₃⁺物种的取代，(E)巯基的三氟甲基化，(F)烯烃的氢化三氟甲基化。图片来源：JACS

此工作的第一作者为博士生贾皓。这也是Tobias Ritter教授课题组噻蒽（TT）体系的进一步延伸。2019年，Tobias Ritter教授课题组在Nature报道芳环对位选择性的噻蒽化反应，生成芳基噻蒽盐（TT-Ar⁺X^–），以及十几种脱去TT的芳基官能团化反应。^[1] 课题组后续又在Nat. Chem., JACS，Angew等期刊发表了一系列芳基噻蒽盐的奇妙转化，实现了诸如脱取TT后芳环的氟化、胺化、三氟甲基化、羟基化、杂芳基化等等。

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Trifluoromethyl Thianthrenium Triflate: A Readily Available Trifluoromethylating Reagent with Formal CF₃⁺, CF₃•, and CF₃^– Reactivity

Hao Jia, Andreas P. Häring, Florian Berger, Li Zhang, and Tobias Ritter*

J. Am. Chem. Soc., 2021, DOI: 10.1021/jacs.1c02606

参考文献：

[1] Berger, F., Plutschack, M. B., Riegger J., Yu, W., Speicher S., Ho, M., Frank, N., Ritter, T. Nature. 2019, 567, 223

导师介绍

Tobias Ritter教授1975年生于德国吕贝克，先后求学于Prof. Barry M. Trost，Prof. Erick M. Carreira和诺奖得主Prof. Robert H. Grubbs课题组。2010年起就职于哈佛大学任Visiting Professor，同年兼任麻省总医院（Boston, USA）Chemist。2012年取得哈佛大学终身教职。2015年起，Tobias Ritter受邀回到德国，全职担任马克斯普朗克煤炭研究所Director。2018年起，任Organic Letters 副主编。十余年来，课题组致力于有机金属化学，氟化学方法学的发展，近三年又深耕硫化学这一领域。截至目前，Tobias Ritter在Nature和Science发表论文6篇，Nature Chem， JACS和Angew 发表论文50余篇。

https://www.x-mol.com/university/faculty/50250