好文再读：去对称C-H键活化实现不对称甲基化

在药物分子合适的位置仅仅引入一个甲基，有时能够将活性提高100倍以上。然而，选择性地活化C-H键引入甲基一直都是有机化学领域一个比较困难的课题。大约三分之二的药物分子中甲基的引入都需要使用具有强亲核性的Me-X试剂（X = I、OTf、⁺OMe₂等）。近年来，相关文献报道了通过醇、过氧化物、亚磺酸锌等试剂作为甲基自由基前体发生自由基调控的C-C键偶联反应，但是不对称的甲基化反应依然是一个难点。本篇Angew Highlight由来自美国俄亥俄州立大学的David A. Nagib教授（点击查看介绍）撰写，文中主要介绍了近期美国斯克里普斯研究所的余金权（Jin-Quan Yu）（点击查看介绍）课题组通过催化的C-H键活化去对称化的方法实现对映选择性的甲基化反应（Science, 2017, 355, 499）。该论文X-MOL之前也做过解读（点击阅读详细），这次我们从Nagib教授的角度再次阅读这篇好文。

图1. 羰基的不对称α-甲基化。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

不对称甲基化中一个现实的问题是如何实现氨基酸的不对称α-甲基化反应。人们一直期待丙氨酸可以通过甘氨酸的酶促反应得到，然而这一过程是通过丙酮酸的不对称还原胺化实现，底物需要预先进行甲基修饰，难以通过不对称C-C键偶联实现甲基化（图1）。类似的，维生素E的合成也是在甲基预先修饰的前提下通过C=C双键与水共轭加成得到，而不是通过C-C键偶联实现不对称甲基化。

传统的从头合成实现不对称烷基化主要通过Lewis酸、相转移催化剂、光氧化还原剂、有机分子等催化剂实现羰基的α-烷基化（包括烯丙基化、苄基化等）以及β-EWG-烷基化。然而通过C-C偶联的方式实现不对称甲基化的过程依然是一个难题，往往需要通过迂回的策略首先进行不对称磺酰亚甲基化（-CH₂SO₂R），然后去磺酰化得到不对称甲基化产物。

在此背景下，余金权课题组报道了Pd催化的羰基β-H活化反应，实现了C-C键的不对称甲基化（图2）。为了实现前手性的异丙基去对称化得到异丁酸盐，他们设计了一种新的催化剂，在之前发展的β-H活化反应中，在酰胺上引入更大位阻的烷基，可以很好地区分甲基的C-H键。然而在该反应中，区分甲基的C-H键并非决定性问题，更为关键的是如何有效地区分异丙基的两个甲基，使用之前β-H活化反应中最优的催化体系只能得到消旋的β-H甲基化产物。

图2. 去对称的立体选择性甲基化。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

通过理论计算和合理的设计，经过一系列的配体筛选后，余金权教授等人发现具有流线型的α-氨基噁唑啉配体具有最好的活性（图3）。含有双手性中心骨架结构的配体在手性控制方面具有更好的效果，当缺少其中一个手性中心时，反应的对映选择性大大下降（6%, 14%），而当两个手性中心结合作用时，反应具有非常高的选择性（96%）。

图3. 催化剂的设计。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

完成了初步探索之后，作者对底物的普适性进行考察。余金权教授等人完成了40个底物的拓展，电子效应、空间位阻等对反应的影响较小，碘苯等高活性的底物也能够很好地兼容（图4）。除此之外，他们还拓展了超过20种β-C-H键烯（炔）化反应的底物，最终得到γ,δ-不饱和酰胺化合物，这也充分说明α-氨基噁唑啉配体具有良好的催化活性。

图4. 底物普适性研究。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

——小结——

通过β-C-H键去对称化策略，余金权课题组实现了直接构建具有α-甲基的手性碳中心，该反应条件温和，具有良好的底物普适性。毫无疑问，这样的合成策略解决了以往难以攻克的问题，但该反应还存在一些需要改进的地方：1) 全氟芳基（Ar_F）酰胺是完成该催化循环必不可少的官能团，构建复杂；2) 后续反应需要使用BF₃•Et₂O消除保护基等。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）:

Catalytic Desymmetrization by C-H Functionalization as a Solution to the Chiral Methyl Problem

Angew. Chem. Int. Ed., 2017, DOI: 10.1002/anie.201703311

导师介绍

David A. Nagib

http://www.x-mol.com/university/faculty/1644

余金权

http://www.x-mol.com/university/faculty/694

X-MOL有机领域学术讨论QQ群（450043083）