CO2转化及C-H键羧化——进展、八卦及其它

二氧化碳(CO₂)作为最主要的温室气体，并非一无是处。在绿色化学以及有机合成领域，CO₂是一种廉价易得、无毒的碳一合成子，是非常具有吸引力的羰基化试剂或者羧基化试剂，在一定程度上可以替代有毒害的CO和光气。

图片来源：CNN.com

本文着重介绍CO₂在参与构建C-C键方面的一些经典文献和最新进展，希望有所启示。

2010年-2011年，有机化学界两位重量级大牛——科罗拉多州立大学Tomislav Rovis教授和德国哥廷根大学Lutz Ackermann教授，先后在Nat. Chem.和Angew. Chem. Int. Ed.上发表Highlight[1-2], 高度评价当年的两篇重要文献——温和条件下以CO₂为羧基化试剂实现C-H键的羧化反应[3-4]。

Z.-M. Hou, Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 8670-8673.

S.P. Nolan, Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 8674-8677.

没错，就是上面列出来的这两篇文章，可以注意到页码是连续的，想必是编辑有意将二者编排在一起。两个出色又高度相似的工作在同一时间独立发表出来，更加体现英雄所见略同。

首先简要介绍这两篇工作中的Boss：

侯召民（Z.-M. Hou）:

侯召民，日本理化学研究所(RIKEN)研究员。本科毕业于中国石油大学，随后在日本接受硕博教育。独立开展工作之后，主要从事稀土化学的研究及相关催化方法学，在研究领域内具有重要影响力，而且颜值颇高。目前，国内有许多元素有机领域的青年小牛都是师承该组。八卦几句题外话，RIKEN非常有名；所长Royoji Noyori，2001年获得诺贝尔化学奖，2011年当选为中国科学院外籍院士；而2014年震惊学界的小保方晴子（Haruko Obokata）的STAP细胞造假事件更是让RIKEN声名远扬（与本文无关，更多八卦请自行度娘）。

Steven P. Nolan：

英国圣安德鲁斯大学（University of St Andrews）教授，研究课题非常专注，主要是是氮杂环卡宾(NHC)的设计、合成及催化应用，在有机方法学方面做出了许多漂亮的工作。

目前，CO₂的排放量大约为"29 billion tons per year"。在人类的应对策略中，除了提高能源利用率之外，另外两个策略是CCS和CCR。我们作为有机合成工作者，关注更多的是如何实现REUSE。

In addition to an improved efficiency of known energy technologies, as well as a fast transfer to alternative energy sources, two main strategies are in the focus of scientific attention, namely carbon capture and storage (CCS), and carbon capture and reuse (CCR).

传统方法是用强亲核性的有机金属试剂捕获CO₂构建新的C-C键，例如写进教科书的格氏试剂与CO₂的反应是有机合成中常用的增长碳链的方法之一。相比之下，用活性稍低的有机锌、有机硼试剂与CO₂反应会有更好的官能团兼容性。但是，金属有机试剂需要通过复杂的步骤来合成，成本相对较高。

比较sustainable的合成方法是直接对C-H键进行羧化。早期的Kolbe-Schmitt Reaction就是强碱介导的C-H键羧化的例子，虽然条件十分苛刻，但是也算是早期的里程碑式之一。

近二十年来，过渡金属在较温和的条件下催化C-C键构筑的研究成为热点，全世界范围内掀起一股C-H键官能团化的热潮，其中不乏优秀的华人学者。关于过渡金属催化的C-H键羧化大致发展如下：

1、发现Au可以插入酸性C-H键

过渡金属插入C-H键的报道很多，与羧化反应密切相关的大概是以下两例：2010年，Steven P. Nolan和Igor Larrosa分别独立发现Au的络合物能插入酸性C-H。

2、Au-NHC催化C-H键羧化（一定压力下）

在此基础之上，Nolan等在2010年进一步发现在提供当量KOH作为碱的情况下，金卡宾[Au(IPr)OH]在室温下能实现芳烃的羧化[7]：

该反应的关键在于Au的NHC络合物pKa(DMSO)= 30.3，这一强碱性可以夺取中等酸性的C-H键上的H，从而活化了C-H键。该体系中还是需要一定的CO₂压力（>1 atm）。

Bordwell pKa Table (in DMSO)见：http://www.chem.wisc.edu/areas/reich/pkatable/index.htm

3、Cu-NHC催化C-H键羧化（常压下）

随后，Nolan发现铜络合物[Cu(IPr)X](X= OH, Cl)能使噁唑化合物发生直接羧基化(89%)。而几乎与此同时，Hou也报道了用几乎同样的Cu-IPr络合物实现苯并噁唑类化合物的直接羧基化。

Hou首先考察具有不同配体的Cu络合物，发现大位阻的NHC为配体，KOtBu为碱的体系反应效果最佳。叔膦和N配体的反应体系效果大大较低。此外，发现分离提纯的[Cu(IPr)Cl]和原位生成的[Cu(IPr)Cl]都具有催化效果。对照实验表明，在没有Cu催化的情况下，仅仅拿到trace的产物。对于一系列的取代苯并噁唑类化合物(pKa= 24.8)都能取得较好的收率。但是对于C-H键酸性稍弱的杂环芳烃，例如：苯并呋喃(pKa= 33.2)，苯并噻唑(pKa= 27.3)都只能得到trace的产物。

在Nolan的报道中，采用[Cu(IPr)OH]为催化剂、CsOH为碱对N-H和C-H键直接羧化。经测量催化剂pKa(DMSO)=27.7，那么根据所提出的反应机理中的脱质子原理，底物中pKa< 27的C-H键位点可以被直接羧基化。反之脱质子不能进行，则不反应。

值得注意的是，关于羧酸的定量，较常见的是采用原位酯化来进行。这里文献也提及了原因：因为羧酸在无催化的条件下会缓慢分解，所以酯化之后来定量。

"Since the carboxylic acids underwent slow uncatalyzed decomposition, the products were isolated as their corresponding esters."[3]

这两个里程碑式的研究工作最大的局限在于底物C-H键需要相对较强的酸性。虽然有所局限，但是这两篇文献引发了人们对发展温和条件下羧化反应的兴趣，近年来也有许多漂亮的工作相继报道，随后会慢慢提到。然而，以常压CO₂为羧基化试剂，C-H(sp3)键的高选择性羧化至今未实现，这也是众多化学工作者努力的目标之一。

参考文献

[1] L. Ackermann, Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 3842-3844.

[2] D. M. Dalton, T. Rovis, Nat. Chem. 2010, 2, 710-711.

[3] L. Zhang, J. Cheng, T. Ohishi, Z. Hou, Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 8670-8673.

[4] I. I. F. Boogaerts, G. C. Fortman, M. R. L. Furst, C. S. J. Cazin, S. P. Nolan,Angew. Chem. Int. Ed. 2010,49, 8674-8677.

[5] S. Gaillard, A. M. Z. Slawin, S. P. Nolan, Chem. Commun. 2010, 46, 2742-2744.

[6] P. Lu, T. C. Boorman, A. M. Z.Slawin, I. Larrosa, J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 5580-5581.

[7] I. I. F. Boogaerts, S. P. Nolan, J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 8858-8859.