如何系统地进行反应机理研究？看这篇JACS

近年来，无金属参与的芳香杂环化合物的C-H键硅烷基化反应取得了显著的成果（例如Nature, 2015, 518, 80-84；Nature Protocols, 2015, 10, 1897-1903）。然而该反应的机理一直不明确（图1）。为了摸清该反应的“底细”，加州理工学院、加利福尼亚大学、柏林工业大学、弗罗里达科技大学、斯坦福大学、斯克利普斯研究所六家机构的化学家们展开合作，对反应机理开展了非常细致的研究。近日，部分研究结果发表在JACS 上（另一部分工作正在JACS 投稿的修改阶段，后期将跟踪报道），这一详细的工作为自由基反应机理的研究提供了一个教科书式的模板，研究思路值得广大化学工作者学习参考。

图1. 常见的硅烷基化反应。图片来源：JACS

不同催化剂反应性能的研究

首先他们研究了不同碱的催化性能（图2），结果表明阳离子半径大（≥ K⁺）的碱（如K⁺、Rb⁺、Cs⁺）反应较好（KOAc及KH除外），其中KOt-Bu反应效果最好。LiOt-Bu、NaOt-Bu及其它相关的碱反应时得不到任何产物。

图2. 不同金属离子的催化性能。图片来源：JACS

随后他们通过核磁共振氢谱表征对KOt-Bu参与的反应进行了反应速率的研究。通过图3可知，该反应经由三个阶段：诱导期（0-3500 s）；活跃期（3500-4500 s，快速生成大量产物）；衰退期（> 4500 s，该阶段反应速率大大下降）。

图3. 叔丁醇钾催化的反应速率。图片来源：JACS

随后他们又对能够催化反应的所有催化剂进行了催化速率的研究，对各阶段不同碱催化的性能进行了比较。如图4所示，虽然在所有测试的催化剂中，叔丁醇钾诱导期的时间不是最短的，但由于叔丁醇钾具有最高的循环效率，因此叔丁醇钾的催化性能最高，目标产物产率最高。

图4. 各种催化剂反应速率的研究。图片来源：JACS

区域选择性及可逆性研究

虽然反应的主产物是吲哚C-2位硅烷基化的产物，然而同时也检测到了C-3位硅烷基化的产物。延长时间和反应温度，C-3位硅烷基化的产物成为主产物（图5）。这些现象表明吲哚的硅烷基化反应很可能是可逆反应。

图5. 不同反应条件下的C-2、C-3位硅烷基化的选择性。图片来源：JACS

为了验证上述猜测，作者开展了一些验证实验，结果如图6所示。（a）表明叔丁醇钾本身无法促使反应可逆转化，（b）（c）实验检测到吲哚产物，该结果表明C-2、C-3位硅烷基化产物的转化不是经由分子内迁移的过程。

图6. 吲哚硅烷基化可逆性质的验证。图片来源：JACS

检测氢气

研究人员通过核磁共振原位表征检测了氢气的释放情况，对N-甲基吲哚底物、2-氘代底物及氘代硅烷参与的反应分别进行了检测。同时开展了5 mmol规模的反应，对生成的氢气进行了收集，得到77-80 mL的氢气，产率为69-71%，与硅烷基化产物的产率（72-73%）基本一致（图7）。

图7. 大规模反应氢气的收集。图片来源：JACS

加入添加剂探索自由基机理

为弄清诱导期的本质，作者在反应诱导期或者诱导期后加入3% TEMPO作为自由基抑制剂，通过实验观察到产物生成的时间有所延长。然而最终产物的产率（反应8小时后）基本与未加入TEMPO时保持一致。加入更多的TEMPO（6%）时，产物生成的时间较加入3% TEMPO时进一步延长（图8）。

图8. TEMPO验证实验。图片来源：JACS

在加入TEMPO的实验中，作者观察到反应液颜色由深红色转变成淡黄色，一段时间后又转变成深红色。通过加入化学计量的TEMPO，GC-MS检测发现了TEMPO-SiEt₃中间体，这些结果表明反应经由了自由基机理。

作者推测反应经由硅烷自由基中间体，然而该自由基反应是如何引发的？作者基于该疑问对反应引发本质做进一步研究。早期，Itami、雷爱文等课题组报道了KOt-Bu/1,10-菲啰啉体系催化的溴代芳香烃与苯的交叉偶联反应，上述这些反应的研究表明在体系中加入单电子转移试剂可以显著促进反应进行。然而在吲哚的硅烷基化反应中，加入这些添加剂将使得反应的活性大大降低（图9）。

图9. 添加剂对吲哚硅烷基化反应的影响。图片来源：JACS

在反应中额外加入自由基引发剂（例如DTBP、TBHN）替代KOt-Bu，结果监测不到任何硅烷基化产物，该结果表明吲哚硅烷基化反应通过自由基引发的可能性很小（图10）。

图10. 自由基引发剂对吲哚硅烷基化反应的影响。图片来源：JACS

原位红外检测反应中间体

结合文献报道，作者推测硅烷与叔丁醇钾生成了一种关键的中间体(HEt₃Si)K。作者尝试分离并利用核磁共振表征该中间体，均以失败告终。为监测反应的中间体，作者进行了原位红外检测，发现在2056 cm^-1处出现新的特征峰，通过与文献中报道的类似中间体的红外数据比较，佐证了该中间体生成（图11）。

图11. 原位红外光谱。图片来源：JACS

研究人员进一步对多种碱催化反应进行了原位红外测定，结果表明能够催化反应的碱体系可检测到新的红外特征峰，而无催化活性的碱体系则检测不到。该发现表明叔丁醇钾与硅烷确实能够反应，生成活性中间体（图12）。

图12. 不同碱体系的原位红外光谱检测。图片来源：JACS

叔丁醇钾与硅烷反应的方式也有多种，如叔丁醇离子与硅烷反应或叔丁醇钾中钾与硅烷的氢结合。通过能量计算，前者所需能量太高，因而得以排除（图13）。

图13. 叔丁醇钾与硅烷反应不同模式所需的能量计算。图片来源：JACS

自由基反应机理

通过上述一系列实验及计算，作者推测了该反应可能的机理，通过叔丁醇与硅烷的反应，生成氢自由基，进而引发后续的自由基反应。然而，通过能量计算发现，推测的反应机理所需能量太高，因而不合理（图14）。

图14. 能量计算。图片来源：JACS

作者坚信该类反应经由自由基机理，因此决定下一步通过理论计算寻找更合理的反应路线。通过大量计算，他们从能量角度出发找出了可能的反应机理，如图15所示，作者推测该反应通过体系中极其微量的氧气引发，生成叔丁氧自由基，进而夺取硅烷的氢原子形成硅烷自由基，值得一提的是该反应的引发只需要少量叔丁氧基自由基（对比图10）。当然作者推测了另一种可能的反应机理（这一部分工作正在JACS 投稿的修改阶段，笔者后期将跟踪报道）。

图15. 不同中间体的能量计算。图片来源：JACS

自由基钟实验及KIE实验

为了弄清硅烷自由基如何与吲哚进行反应，作者开展了自由基钟实验，研究了一系列环丙烷吲哚底物的反应情况，结果表明反应过程中经由吲哚C-3位自由基中间体（图16）。

图16. 自由基钟实验。图片来源：JACS

为了弄清反应过程的决速步，作者开展了一系列氘代实验，结果表明吲哚C-H键的断裂为决速步（图17）。

图17. 氘代实验。图片来源：JACS

机理推测

随后他们通过一系列的验证实验及机理研究，作者最终推测了如下可能的机理，如图18所示。

图18. 反应可能的机理。图片来源：JACS

理论计算验证机理及区域选择性

作者分别计算了如图18所推测的两种反应机理中各过渡态及中间体能量，通过其能量的高低解释了区域选择性的原因（图19）。

图19. 理论计算解释区域选择性。图片来源：JACS

——总结——

作者采用核磁共振表征、原位红外光谱表征、自由基捕获实验、自由基钟实验、立体化学分析等手段，对叔丁醇钾催化吲哚硅烷基化反应的机理进行了系统的研究，并进一步结合理论计算对上述实验结果进行补充。所有的研究结果表明该反应经由自由基机理，通过硅烷与叔丁醇钾形成的中间体中Si-H键的热力学分解形成自由基。自由基钟及KIE实验证明了硅自由基的形成及再生循环途径。通过3-环丙烷基吲哚的开环反应证明了反应经由吲哚自由基中间体。叔丁醇钾催化吲哚硅烷基化反应是一个可逆反应，通过释放氢气使得反应向吲哚硅烷基化产物方向进行。下一步作者将从该新颖的硅烷基自由基出发，研究其他类型的硅烷基化反应。

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KOt-Bu-Catalyzed Dehydrogenative C–H Silylation of Heteroaromatics: A Combined Experimental and Computational Mechanistic Study

J. Am. Chem. Soc., 2017, DOI: 10.1021/jacs.6b13031

（本文由Chem-Stone供稿）

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