《Nature》子刊：利用小分子清除病变蛋白质的新技术

尽管当前生物药发展如火如荼，小分子药物仍然是目前药物的主流。大多数小分子药物的主要作用机理是通过与致病蛋白质结合而抑制其作用。不过，要取得有效的抑制作用，使用的小分子药物对目标蛋白质的结合率一般要达到90%以上。这就需要很大的剂量以保证足够的结合率，从而可能产生毒副作用，而且可能产生脱靶效应。

最近一个以耶鲁大学的分子细胞以及发育生物学科学家Craig Crews为首，包括葛兰素史克和Arvinas公司的科学家组成的研究团队，研发出了一种用小分子高效率阻断致病蛋白质的方法，这种方法不仅能抑制目标蛋白质的作用，还能彻底清除它们。

这种小分子药物被称为蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs），它具有同时与目标蛋白质和与E3泛素连接酶结合的亲和性，而这种E3泛素连接酶通过这种小分子与目标蛋白质结合后，会启动强大的泛素水解过程，使目标蛋白降解，这样就可以利用人体本身的蛋白质降解机制将任何目标致病蛋白质清除掉。

因为这种小分子药物在标记目标蛋白质使其降解后还可反复与别的目标蛋白质结合循环使用，这就意味着其可以在低剂量下起作用。因此这种药物不仅可以针对很多用现有药物难以抑制的蛋白质，还可以安全地达到这一目标。

“这对药物开发是一个改变游戏规则的进展，”Crews说。

这项研究成果发表在《Nature Chemical Biology》上。

http://www.nature.com/nchembio/journal/vaop/ncurrent/full/nchembio.1858.html