约翰霍普金斯大学曹旭教授团队揭示骨关节炎发病新机制

注：文末有研究团队简介及本文科研思路分析

随着全球人口老龄化，骨关节炎（OA）发病率逐年升高。然而由于其病因尚不明确，治疗方法只能局限于对症治疗及晚期关节置换，给患者的生活带来沉重的负担。明确骨关节炎病因，并寻找特异靶点进行针对性治疗是当下研究焦点。

膝关节是人体最大的承重关节，正常人的膝关节平均可承重35公斤，韧带断裂等创伤所致力学异常会加剧膝关节的退化导致骨关节炎的发生。目前关于骨关节炎致病机理的研究主要分为三大领域：滑膜、软骨、软骨下骨，其中软骨下骨在关节力学异常中起重要作用。从结构上看，软骨下骨（SB）和关节软骨（AC）紧密相连，软骨下骨作为膝关节应力的主要承载者，其受力情况与代谢状态对关节稳态至关重要。然而，软骨与软骨下骨在功能上的相互关系尚不清楚。近日，约翰•霍普金斯大学曹旭教授团队在国际顶刊Nature Communications发表最新研究成果，从机械应力角度揭示了膝关节软骨下骨对关节软骨的影响。其研究表明，在骨关节炎发展过程中软骨下骨的结构变化会导致对应部位关节软骨上机械应力的分布异常。有趣的是，关节软骨上不同部位机械应力的分布情况与转化生长因子β（TGFβ）的活化成正相关。具体表现为，高机械应力的软骨区域TGFβ活性也相应增高，而TGFβ异常高表达会破坏软骨的稳态并损害软骨细胞的代谢活性，导致关节退变。其原理是Talin作为细胞骨架蛋白，被机械应力激活后通过激活αV整合素以及促进细胞骨架蛋白形成应力纤维使关节软骨细胞收缩力增强，进一步引起αV整合素介导的TGFβ活化。在骨关节炎小鼠模型中，特异性敲除软骨细胞中的αV整合素可特异性抑制TGFβ在高机械应力的区域激活，改善软骨中的代谢异常，并减轻软骨退变。因此，曹旭教授团队提出“软骨下骨结构决定了机械应力的分布和关节软骨中TGFβ的活性，从而调节软骨细胞代谢和关节软骨稳态”的观点，对骨关节炎病因机制起到“梳理、整合、突破”的关键作用。

该研究首次提出TGFβ的时空激活概念：TGFβ在高机械负荷区域表达上调，反之在低机械负荷区域表达下调。但适度的TGFβ是对于维持关节软骨代谢稳态和结构完整性起重要作用，TGFβ浓度异常升高或降低都将导致关节软骨稳态失衡。此研究创新性在于从现象出发，深度挖掘现象背后的意义。本研究的意义不仅局限于软骨下骨结构如何通过机械应力影响关节软骨TGFβ分布，TGFβ广泛参与细胞生长、增殖、分化、凋亡，说明适当的TGFβ对机体生长发育必不可少，但在衰老、肿瘤等疾病中也广泛存在TGFβ表达量异常的现象。本文提出的时空激活概念以斑窥豹，对机械应力改变及衰老情况下的代谢稳态都具有临床指导意义。

该成果近期发表在Nature Communications 上。

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Mechanical stress determines the configuration of TGFβ activation in articular cartilage

Gehua Zhen, Qiaoyue Guo, Yusheng Li, Chuanlong Wu, Shouan Zhu, Ruomei Wang, X. Edward Guo, Byoung Choul Kim, Jessie Huang, Yizhong Hu, Yang Dan, Mei Wan, Taekjip Ha, Steven An & Xu Cao 

Nat. Commun, 2021, 12, 1706, DOI: 10.1038/s41467-021-21948-0

文章作者简介

曹旭，文章通讯作者，美国约翰•霍普金斯医学院肌肉骨骼研究中心主任，医学院骨科系Lee Riley讲习教授。甄戈华，第一作者，美国约翰•霍普金斯大学医学院助理教授。郭乔月，中南大学湘雅医院/美国约翰霍普金斯大学博士研究生。

科研思路分析

Q1：这项研究的目的？想法是怎么产生的？

A：软骨与软骨下骨结构上相互依存，在人类骨关节炎患者和动物骨关节炎模型中，软骨下骨和关节软骨通常都有不同程度的病理变化。然而，软骨下骨和关节软骨如何在正常生理状态以及在关节疾病如骨关节炎（OA）的发病过程中相互影响尚未有明确研究。以往的研究表明TGFβ的激活可以调节软骨下骨和关节软骨的稳态。我们研究的目的是揭示软骨下骨与软骨之间相互作用的机制。我们首先报道了软骨下骨中活性TGFβ升高可导致OA中的关节软骨变性(Nat Med., 20013; Jun; 19(6):704-12)，抑制软骨下骨TGFβ活性可延缓OA的进展并减轻疼痛 (J Clin Invest., 2018 Dec 11. pii: 121561. doi: 10.1172/JCI121561; Elife., 2020 May 22 9:e57656. PMID: 32441256; Elife. 2021 Mar 1;10:e66532. PMID: 33646122)。这为明确骨关节炎病因，开辟临床新的骨关节炎治疗靶点提供新的临床思路。

Q2：最重要的发现是什么？

A：在这项研究中，最重要的发现是机械应力可以调节软骨下骨和关节软骨中TGFβ活化。软骨下骨作为整个膝关节的“地基”，软骨下骨的结构异常会将不同的机械负荷传导到对应的关节软骨，从而导致软骨细胞局部TGFβ过度激活，进一步导致软骨下骨的微观结构改变，最终导致软骨变性。我们的研究发现对骨关节炎病因机制提供新的思路。

Q3：该研究成果有哪些应用？

A：我们的研究发现提示过度活跃的TGFβ表达是骨关节炎发病机制中关键因子。在未来的研究中，可以针对围绕TGFβ展开临床研究，寻求如何改善关节软骨和关节稳态的新疗法，特别是对于骨关节炎患者的软骨下骨微结构的改善。