猪胆酸类代谢物——代谢紊乱新型生物标志物的发现

注：文末有研究团队简介及本文科研思路分析

近年来随着代谢相关疾病，如肥胖、二型糖尿病等流行比例的增高，代谢紊乱相关疾病已经成为了临床和转化研究的关键领域。由于个体间的较大差异，这些代谢性疾病的早期预测和诊断存在着巨大的挑战。香港浸会大学中医药学院教学科研部贾伟教授、上海交通大学附属第六人民医院贾伟平教授以及香港浸会大学中医药学院吕爱平院长领导的团队近期验证了猪胆酸类胆汁酸成分有望成为临床代谢性疾病早期预测与术后恢复的生物标志物，该项研究成果在国际著名杂志《自然-通讯》（Nature Communications）发表。

胆汁酸与肝脏的胆固醇代谢和肠道的脂类吸收密切相关，是调节甘油三酯、胆固醇、葡萄糖和能量稳态的重要信号分子。猪胆酸（HCAs）类成分是猪胆汁酸代谢谱中的重要组成成分，但是在人类的胆汁酸代谢谱中含量较少。有趣的是，猪对于代谢相关疾病具有极强抵制力。本研究灵感来自于明代药学著作《本草纲目》，其中记载了猪胆主治消渴症的论述，而消渴症就是现代医学中糖尿病的症状。这些促使团队开启了探索HCAs成分与代谢紊乱疾病发生发展内在联系的发现之旅。

第一个横断面研究探究了来自上海的1107名肥胖研究参与者的胆汁酸代谢谱，这些患者信息在2013年发表。受试者被分成三组：健康非肥胖人群、健康的肥胖人群以及肥胖合并2型糖尿病患者。结果发现，肥胖人群与肥胖合并2型糖尿病人群血清中的HCAs成分明显较少。研究人员进一步控制了参与者的变量，如年龄和身体质量指数（BMI），发现健康肥胖和肥胖合并2型糖尿病患者两组中，HCAs的含量保持在较低的水平。第二个横断面研究包含26名健康人、30名糖尿病前期、35名新发现糖尿病患者。检测结果显示，血清和粪便中的HCAs成分含量在糖尿病前期及新发现糖尿病患者中更低。

研究团队随后又对接受胃旁路代谢手术（RYGB）的38名肥胖合并糖尿病患者术后1、3、6、12月血清中的HCAs成分变化开展研究。血清中HCAs成分的含量在术后1个月迅速增长并在随后的时间中保持稳定小幅增长，直到12个月后，其含量与术前基线相比有了显著提升。同时，术后2年得到显著缓解患者的血清中HCAs成分含量明显高于术后复发患者。因此，术前HCAs水平可能在预测术后代谢结果和长期缓解方面发挥重要作用。

验证研究分别在两个独立的纵向队列中开展，即来自上海的132名参与者和来自北京的207名参与者。在随访的10年中，176人出现了代谢异常（来自上海的86名患者以及来自北京的90名患者），而163名人群保持健康状态（来自上海的46名参与者和来自北京的117名参与者）。分析表明，在十年后出现代谢状况的健康个体中，血清HCA的基线水平明显较低。

贾伟教授表示，HCAs除了作为临床代谢性疾病早期诊断及手术预后的生物标志物进行开发外，还可能作为治疗糖尿病的新药前体，进一步系统地开发，对糖尿病等代谢性疾病的新药研发具有重大的意义。希望借此引起业界的共同关注，推动糖尿病等代谢性疾病治疗的新药早日上市。

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Hyocholic acid species as novel biomarkers for metabolic disorders

Xiaojiao Zheng, Tianlu Chen, Aihua Zhao, Zhangchi Ning, Junliang Kuang, Shouli Wang, Yijun You, Yuqian Bao, Xiaojing Ma, Haoyong Yu, Jian Zhou, Miao Jiang, Mengci Li, Jieyi Wang, Xiaohui Ma, Shuiping Zhou, Yitao Li, Kun Ge, Cynthia Rajani, Guoxiang Xie, Cheng Hu, Yike Guo, Aiping Lu, Weiping Jia & Wei Jia 

Nat. Commun., 2021, 12, 1487, DOI: 10.1038/s41467-021-21744-w

贾伟教授简介

香港浸会大学中医药学院张安德讲席教授，香港中医药表型组学中心主任，上海交通大学附属第六人民医院客座教授。目前研究方向主要基于微生物代谢组学和宿主-肠道微生物代谢相互作用，探究胃肠道疾病和代谢紊乱如糖尿病的发展基础。团队目前拥有世界一流的代谢组学实验室，专注于内源性小分子代谢物的定量分析。在相关领域发表SCI论文百余篇，总引用24370次，包括以通讯作者发表的Cancer Cell, Cell metabolism, Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology, Nature Communication, Science Translational Medicine 等。获发明专利17项，撰写书籍4部。

贾伟平教授简介

上海交通大学附属第六人民医院原院长，上海市糖尿病临床医学中心主任、上海市糖尿病重点实验室主任和上海市糖尿病研究所所长，率先在国内建立了糖尿病功能诊断的系列技术，开展代谢综合征的流行病学及发病机制的研究以及糖尿病及糖尿病前期慢性并发症的筛查及诊治网络的构建。研究成果发表在Nature Communication、Diabetes、Diabetes Care 等众多高水平期刊，以第一完成人和第一完成单位获国家科技进步二等奖、教育部科技进步一等奖和上海市科技进步一等奖等。

吕爱平教授简介

香港浸会大学中医药学院院长、讲座教授、香港浸会大学整合生物信息医学和转化科学研究所所长，长期从事中医证候分类研究，曾获卫生部有突出贡献中青年奖和中国标准突出贡献奖。发表学术论文500余篇，其中包括Nature Medicine, Biomaterials, Briefings in Bioinformatics, Clinical Pharmacology and Therapeutics, Scientific Reports, Journal of Proteomic Research 等 SCI 收录论文近200篇。获PCT和国家发明专利60余项。编写著作30余部。

科研思路分析

Q：这项研究最初是什么目的？或者说想法是怎么产生的？

A：肥胖、糖尿病等代谢紊乱疾病发病趋势逐年增高，严重威胁着人类健康。对于很多常见的重大疾病而言，早期诊断至关重要。随着代谢组学技术的发展，寻找和发现可靠的疾病早期诊断生物标志物成为了目前的研究热点。生活中我们会观察到，猪虽然长得很胖但是不容易得代谢性疾病，对饮食诱导的糖尿病有极强的抵抗力。有趣的是，早在明代《本草纲目》中就有记载：猪胆，苦、寒、无毒，主治消渴症。而消渴症正是现代疾病糖尿病的症状之一，那么猪之所以不得糖尿病是否跟猪胆有关。HCAs类成分是猪胆的主要成分，虽然占比不高却也是人类胆汁酸代谢谱的组成成分，这为代谢紊乱疾病的诊断生物标记物的寻找提供了有利的启示。

Q：研究过程中遇到哪些挑战？

A：复杂的遗传背景和代谢混杂因素导致的个体间高变异是一直以来代谢性疾病的早期预测和诊断存在巨大挑战的原因。如何建立严谨的胆汁酸靶向代谢组学检测方法，严格筛选队列样本信息，将横断面研究及纵向队列研究有机结合，利用多中心、多队列、大样本量开展研究，是面对个体高变异挑战的关键所在。团队长期致力于临床代谢组学样本检测平台的建立，并成功地发现了多种疾病如2型糖尿病、脂肪肝、肝癌、胰腺癌、乳腺癌等疾病的早期诊断生物标志物，在相关领域积累了一定的经验，这些经验积累在该项研究中起到了重要的作用。

Q：该研究成果可能有哪些重要的应用？哪些领域的企业或研究机构可能从该成果中获得帮助？

A：HCAs除了作为临床代谢性疾病早期诊断及手术预后的生物标志物进行开发外，还可能作为治疗糖尿病的新药前体，对糖尿病等代谢性疾病的新药研发具有重大的意义。将HCAs用于新药研发，在确保安全性的同时进一步提高降糖活性，还需要更多的深入研究。当前，贾伟教授团队已经开始系统开发基于HCAs化学结构治疗代谢性疾病的新药产品。希望借此引起同领域及工业界的共同关注，推动糖尿病等代谢性疾病治疗新药的早日上市。