陈应春、杜玮、欧阳勤合作团队JACS：金属钯配合物作为π-Lewis碱直接活化1,3-二烯

烯烃类化合物是有机合成中非常常见的合成砌块，作为构建复杂分子的关键桥梁，广泛存在于天然产物以及药物分子中。因此开发烯烃类化合物的活化模式，扩展更多的反应类型一直是化学家们研究的热点。烯烃类化合物具有π电子，可以与过渡金属发生配位作用，从而电子云密度发生变化。常用策略是高价过渡金属作为π-Lewis酸，通过配位使得烯烃电子云密度降低，从而增强烯烃的亲电性，如Wacker氧化。另一方面，部分低价过渡金属也具有π-Lewis碱性，即金属与烯烃配合后，通过d轨道电子反馈可提升烯烃的HOMO能量，从而增强烯烃的亲核性。尽管美国弗吉利亚大学的Harman教授报道W、Re、Os、Mo等过渡金属与芳烃甚至二烯化合物配合后，可增强其亲核性，但均需用化学计量的过渡金属预先合成配合物，反应后还需额外的处理以解离过渡金属，严重限制了此类活化模式的发展和应用。

针对这些问题，四川大学华西药学院的陈应春、杜玮团队和第三军医大学药化教研室欧阳勤合作，成功实现了催化量的Pd(0)作为π-Lewis碱对1,3-丁二烯烃化合物进行活化，利用插烯策略，实现远端烯烃的不对成加成反应。该工作发表在J. Am. Chem. Soc.上，第一作者为博士研究生肖本现。

作者选择1,3-丁二烯作为底物，设想Pd(0)与其中一个双键配合后，增强整个体系的HOMO能量，通过插烯策略，提高非配位双键的亲核性从而进攻其他亲电试剂，生成的烯丙基钯中间体再发生β-H消除或者烯丙基取代反应，从而实现π-Lewis碱催化途径。通过密度函数（DFT）计算，发现Pd(0)可与1,3-丁二烯形成η²-配合物，其HOMO能量相比母体确实得到提升。

作者选用1-苯基-1,3-丁二烯1a作为底物与醛亚胺2a作为模板底物，二者在简单的Pd(PPh₃)₄催化条件下反应就可顺利进行，以中等的收率得到目标产物3a，而简单的苯乙烯没有反应发生，证明了共轭二烯结构的重要性；另外，二价钯Pd(OAc)₂、Pd(BF₄)₂无法催化该反应，说明Pd不太可能作为Lewis酸催化反应。经过条件筛选，作者发现最佳的反应条件为：Pd₂(dba)₃为钯源，BINOL骨架衍生的亚磷酰胺配体L1及催化量的1-萘甲酸为添加剂，最终能以优异的收率和对映选择性得到目标产物3a。值得注意的是，酸性添加剂该对反应的速率和对映选择性具有重要的作用。

在最优条件下，该反应表现出良好的底物适用性。含有不同类型取代基的1,3-丁二烯均都能以良好的收率、优异的对映选择性得到相应的目标产物。烷基类二烯可得到不同区域选择性的β-H消除的混合产物，经过还原后也能以中等的收率和较高的对映选择性得到相应的产物3k'，3l'。另外一系列亚胺，包括各种芳基醛、烷基醛、色酮醛、肉桂醛衍生的亚胺均能顺利参与反应并得到不错的收率和对映选择性。此外，糖精类酮亚胺也能顺利参与该反应。

为了进一步捕捉生成的烯丙基钯中间体，作者设计了含有亲核性官能团的新型亚胺底物4，可与3在优化条件下进行串联的插烯加成/烯丙基钯取代反应，以优异的收率和对映选择性、非对映选择性得到一系列六元环状1,3-双磺胺类化合物；同时，当使用1,3-丁二烯与水杨醛衍生的亚胺6进行反应时，同样可以不错的收率和优异的立体选择性得到一系列苯并吡喃类化合物。

随后，作者对产物进行衍生化：产物3a与溴丙炔经过取代反应、分子内Diels-Alder反应，再在DDQ条件下脱氢，可经一锅法生成氢化异吲哚类化合物8；另外，3a也可以与Morita−Baylis−Hillman碳酸酯在DABCO催化下发生取代，随后同样发生分子内Diels-Alder反应，生成含季碳的苯并杂环化合物。六元环状产物5a可快速转变为1,3-双胺产物10，也可进一步转化为多并环骨架化合物11。

接下来，作者对反应机理进行了研究。作者使用2-呋喃丙烯酮作为底物，其5位可在Pd(0)催化下发生Friedel−Crafts反应，且该反应在手性双膦配体条件下有中等的对映选择性，而2-呋喃酯在同样条件下无反应发生。该实验也进一步证实了作者对Pd(0)与烯烃η²-配合后通过插烯活化共轭烯烃的猜想。另外，作者开展相关¹H NMR实验：1,3-丁二烯与Pd(PPh₃)₄混合后，其烯烃特征峰明显向高场移动，这也进一步佐证了Pd(0)可以增强其电子云密度。通过DFT计算，作者发现烯烃与亚胺通过传统的[2+2+1]氧化环化模式（TS1D，46.2 kcal/mol）相较于插烯活化模式（TSIA，20.3 kcal/mol）需要更高的能量，因此排除了氧化环化的反应历程。计算结果还表明，酸性添加剂的加入可促进β-H的消除（TS2B vs Ts3D，29.1 kcal/mol vs 18.1 kcal/mol）,与实验结果一致。作者也进一步通过计算解释了对映选择性的调控。

总结

在该工作中，作者通过插烯活化策略成功实现了Pd(0)配合物作为π-Lewis碱催化1,3-丁二烯与亚胺类亲电试剂进行不对成加成及双官能团化反应。该反应底物范围广泛，官能团普适性好，能快速合成一系列高手性纯的二烯丙胺、六元环状1,3-双胺以及苯并吡喃类等有用的化合物。Pd(0)的π-Lewis碱催化模式大大丰富了烯烃化合物的转化途径，具有非常广阔的应用前景。

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A Palladium Complex as an Asymmetric π-Lewis Base Catalyst for Activating 1,3-Dienes

Ben-Xian Xiao, Bo Jiang, Ru-Jie Yan, Jian-Xiang Zhu, Ke Xie, Xin-Yue Gao, Qin Ouyang*, Wei Du*, and Ying-Chun Chen*

J. Am. Chem. Soc., 2021, DOI: 10.1021/jacs.1c01420

导师介绍

陈应春

https://www.x-mol.com/university/faculty/23511 

杜玮

https://www.x-mol.com/university/faculty/60204