J. Med. Chem.：可逆性LSD1抑制剂—“有望击败LSD1的扳手”

2004年，哈佛大学施扬教授首次报道了LSD1，揭示了组蛋白甲基化修饰是一个动态可逆的调控过程。LSD1在多种恶性肿瘤中高表达，抑制其活性可有效抑制肿瘤细胞的发生发展，已成为重要的抗肿瘤表观遗传靶点。

近些年，LSD1抑制剂的研究与开发取得了重大进展。目前已有6个苯环丙胺类不可逆性LSD1抑制剂（包括TCP、GSK2879552、IMG-7289、ORY1001、INCB059872和ORY-2001）进入临床研究，单独或与其他药物联用治疗小细胞肺癌和急性髓细胞白血病等癌症。然而，不可逆LSD1抑制剂与FAD共价结合且与多种靶标具有高亲和力，因此常伴有严重的不良反应。而可逆性LSD1抑制剂在表型和安全性方面具有的潜在优势，使之成为该领域目前研究的热点，其中CC-90011和SP-2577已进入I/II期临床用于实体瘤等癌症的治疗。

图1. 处于临床期的LSD1抑制剂。图片来源：J. Med. Chem.

近日，郑州大学刘宏民教授团队对可逆LSD1抑制剂进行了系统总结，以“Reversible Lysine Specific Demethylase 1 (LSD1) Inhibitors: A Promising Wrench to Impair LSD1”为题发表在药物化学顶级期刊Journal of Medicinal Chemistry 上。文章第一作者是代兴杰博士，刘宏民教授和郑一超教授为共同通讯作者。

该综述将可逆LSD1抑制剂按照结构特征进行分类，包括多胺类、多肽类、六元杂环类、五元杂环类、稠环类、苯乙烯类、3-氧氨基苯磺酰胺类、金属配合物等，并对它们的分子结构、生物活性和构效关系进行系统总结与比较。此外，作者对如何设计开发高效低毒的可逆性LSD1小分子抑制剂提出了建议和思考，并对未来发展前景进行了展望。

图2. 可逆性LSD1抑制剂。图片来源：J. Med. Chem.

该综述对可逆性LSD1小分子抑制剂进行了新而全的总结和展望，将为可逆LSD1抑制剂的研发提供有益参考。

近些年，刘宏民教授团队主要针对多种表观遗传抗肿瘤靶点（LSD1、USP7、KDM5B等）进行基于结构的药物设计、合成及生物学研究。其中，该团队研究最多最深入的是LSD1抑制剂的开发，代表性成果包括三氮唑-二硫代甲酸酯类（J. Med. Chem., 2013, 56, 8543−8560）、嘧啶-硫脲类（J. Med. Chem., 2015, 58, 1705−1716），[1,2,3]三氮唑并[4,5-d]嘧啶类（Acta. Pharm. Sin. B, 2019, 9, 794-808）以及连有三氮唑结构的5-氰基-6-苯基嘧啶类（Acta. Pharm. Sin. B, 2020, 10, 1658-1668）等高活性LSD1抑制剂的发现。值得一提的是，该课题组于2020年对苯环丙胺类不可逆LSD1抑制剂进行了详细综述和展望（J. Med. Chem., 2020, 63, 14197−14215），与本篇综述互为补充。

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Reversible Lysine Specific Demethylase 1 (LSD1) Inhibitors: A Promising Wrench to Impair LSD1

Xing-Jie Dai, Ying Liu, Lei-Peng Xue, Xiao-Peng Xiong, Ying Zhou, Yi-Chao Zheng,* Hong-Min Liu*

J. Med. Chem., 2021, 64, 2466–2488, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c02176