怎么解决FLT3抑制剂耐药性，药物化学家这样回答

急性髓性白血病（AML）是一种造血干细胞恶性肿瘤，其主要表现为骨髓造血系统功能紊乱，造血干细胞过度生长增殖，同时分化和凋亡过程受阻。据统计，AML患者的5年总生存期不到50%，而且AML的发病率随着年龄的增长而增加。

目前，Fms-like tyrosine kinase 3（FLT3）抑制剂在治疗急性髓性白血病方面取得了初步积极的临床疗效，但患者在接受FLT3抑制剂治疗后很快产生耐药性，导致临床响应期短，治疗效果差。其产生耐药性的机制是复杂多样的，且目前临床上仍缺乏有效的治疗手段以克服耐药性。因此，本文系统总结了FLT3抑制剂产生耐药性的原因以及目前解决耐药性的方法，希望能够对新型克服耐药性疗法的开发有所启示。

图1. FLT3发展的关键时间点。

FLT3抑制剂产生耐药性的机制主要包括on-target和off-target两种形式（表1）。On-target机制主要是由于携带有FLT3-ITD突变的患者发生获得性FLT3-TKD突变，如D835V、F691L等突变形式。这种机制主要是削弱了FLT3抑制剂与FLT3激酶的有效结合力，降低了抑制剂对FLT3的抑制能力，从而导致耐药性的发生。Off-target机制主要包括促生长增殖信号通路的代偿性活化、FLT3配体的上调以及骨髓微环境的保护。

表1. FLT3抑制剂发生耐药性的机制

针对不同的耐药性机制，研究者们开发出了不同的策略以对抗耐药性（图2）。针对on-target机制，作者总结了能够有效抑制耐药突变的新一代FLT3抑制剂的开发思路，其研究主要是基于结构的改造策略，包括避免与突变氨基酸残基的立体碰撞作用、引入额外的作用力以增强与FLT3激酶的结合、合理利用FLT3激酶DFG-out构象中的变构口袋、以及利用FLT3激酶中的亲核性氨基酸残基设计共价抑制剂。

图2. 克服FLT3抑制剂耐药性的主要策略。

针对off-target机制作者总结了结合疗法和多靶点抑制剂在克服耐药性的优势。结合疗法主要是FLT3抑制剂与其他药物同时使用，通过多种机制达到协同抑制肿瘤生长的效果，解决了FLT3抑制剂单药使用发生的药物耐受、响应期短的问题；多靶点抑制剂是通过同时抑制FLT3以及其他的药物靶点，其机制与结合疗法类似，是通过多种机制协同抑制肿瘤细胞生长。同时多靶点抑制剂可以解决结合疗法中复杂的药代动力学性质、难以预测的药物-药物相互作用、病人耐受性差的问题。但其脱靶带来的毒副作用需要被避免。

最后，作者对解决FLT3抑制剂耐药性的问题进行了总结与展望。根据目前的文献报道，针对on-target机制导致的耐药性，I型抑制剂比II型抑制剂有着更加狭窄的耐药谱，如大多数I型抑制剂对发生在活化环上的Asp835突变是耐受的，而II型抑制剂则对此突变无效。同时，变构抑制剂、蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）、分子胶水也许是解决on-target机制导致的耐药性的新方向。另外，尽管针对on-target机制导致的耐药性所开发的新一代FLT3抑制剂发展的如火如荼，但多个获得性点突变，如FLT3-ITD-D835V-F691L突变，也许是未来的又一挑战。结合疗法和多靶点抑制剂用于解决off-target机制导致的耐药性，但结合疗法所面临的复杂的药代动力学性质、难以预测的药物-药物相互作用、病人耐受性差等问题阻碍了它的发展，根据结合疗法设计特异性的多靶点抑制剂也许能够克服这一问题。然而目前的多靶点抑制剂大多处于临床前研究，脱靶带来的毒副作用是其未来需要避免的问题。抗体药物偶联物（ADC）的出现有效增加了药物的靶向性，为多靶点抑制剂带来了新的曙光。此外，研究者还可以从结合疗法与多靶点抑制剂的相互转化受到启发，从而开发出更加有效的AML药物。

图3. 本文内容概括图。

这一成果近期发表在国际药物化学顶级期刊Journal of Medicinal Chemistry 上，文章的第一作者是中国药科大学博士研究生王志杰。

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FLT3 Inhibitors in Acute Myeloid Leukemia: Challenges and Recent Developments in Overcoming Resistance

Zhijie Wang, Jiongheng Cai, Jie Cheng, Wenqianzi Yang, Yifan Zhu, Hongmei Li, Tao Lu, Yadong Chen, Shuai Lu

J. Med. Chem., 2021, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c01851

导师介绍

陆涛：中国药科大学教授，江苏省教学名师，副校长。《药学进展》执行主编，《中国药科大学学报》编委。主要研究方向：新药分子设计与合成研究、计算机辅助药物设计、有机合成化学、药物生物统计与计算药学。团队自主研发的抗肿瘤化合物以1.5亿合同价格转让给上海复星医药产业有限公司，目前正在美国、澳大利亚和中国同时开展I期临床研究，主要用于治疗急性髓细胞白血病（AML），2019年11月该药物获美国FDA孤儿药资格认定。

陈亚东：中国药科大学教授，曾获江苏省“青蓝工程”优秀青年骨干教师，江苏省 “青蓝工程”中青年学术带头人。主要研究方向：计算机辅助药物设计、新药分子设计与合成研究、药物生物统计与计算药学。申请国内专利14项，PCT专利3项；在J. Med. Chem.， Eur. J. Med. Chem.，J. Chem. Inf. Model.等期刊发表SCI论文80多篇。

卢帅：中国药科大学副教授。已经开展的研究课题包括（1）FLT3 突变体抑制剂研究及其在抗急性髓性白血病中的应用；（2）FLT3/CDK4/6多靶标抑制剂的研究。主持国家自然科学基金青年项目 1 项，江苏省自然科学基金面上项目 1 项。研究方向：小分子抗肿瘤药物的设计与合成、应用 CADD 手段发现、设计并合成新型抗肿瘤药物、药学信息学研究。