镍催化N-磺酰基胺α-烯基化

手性胺类化合物广泛存在于功能材料、药物分子以及手性催化剂之中。鉴于此，众多合成化学家致力于发展从简单的胺出发，高效地构筑结构新颖、更具价值的复杂胺类化合物的方法。从原子经济性角度思考，避免使用额外的氧化剂或活化试剂来实现氮α位碳氢键官能团化是理想的解决方案：前过渡金属(Ta、Ti、Nb等)虽可实现这类转化，但由于上述金属配合物较为“敏感”，因而适用范围较为狭窄，并且偶联试剂通常局限于单取代的烯烃；后过渡金属（Pd、Ru、Ir等）可有效拓展底物适用范围以及偶联试剂的多样性，但是往往需要导向基团（如吡啶等）的协助来切断碳氢键。

近日，石航研究员（点击查看介绍）课题组（西湖大学理学院）设计以镍作为催化剂，将氢转移融合于亚胺与不饱和键的偶联反应，实现了形式上炔基插入磺酰基胺的α-碳氢键反应（胺既是氢源、又是亚胺前体，三者由镍介导的β-氢消除所连接）。该redox-neutral催化体系无需使用外加的氧化剂/还原剂，底物是简单的线状（linear）磺酰基胺并涵盖种类多样的烷基胺，产物是支状的烯丙胺，没有副产物。当使用商业可得的手性膦配体，反应给出高对映选择性；手性烯丙胺产物可便捷转为β-氨基醇，并应用于氨基酸/多肽的合成。上述研究成果发表于《美国化学会杂志》（J. Am. Chem. Soc.）。

该课题组以磺酰基苄胺和二苯乙炔为模板底物，通过对反应条件的探索与优化，在7%  Ni(cod)₂/14% PCy₃以及40% K₃PO₄的条件下，以95%的产率得到氮 α位烯基化的目标产物（图1）。该催化反应可被应用于各种类型的胺类化合物以及炔烃，并表现出良好的官能团兼容性（110个例子，最高分离收率99%）。此外，从克级市售廉价的苄胺出发，经过磺酰基保护和镍催化反应，即可得到高附加值的烯丙基胺（8.35克，90%的两步总收率），并且在合成过程中无需柱层析分离及重结晶。

图1. 镍催化N-磺酰基胺的α-烯基化

采用市售手性单磷配体（汤文军课题组发展），该课题组实现了该反应的立体选择性控制（图2，高达97 ee）。此外，手性烯基化产物被应用于α-氨基酸衍生物的合成（如修饰脑啡肽等）、构建β–氨基醇等具有重要活性的手性片段。

图2. 镍催化N-磺酰基胺的对映选择性α-烯基化及衍生化

该课题组对反应机理进行了详细地探索，包括反应启动过程研究、监测催化进程中的物料转化、同位素标记实验等。推测反应机理为（图3）：首先Ni(0)对氮氢键氧化加成，随后β-氢消除产生催化量的亚胺并释放活性Ni(0)；该亚胺经由氧化环金属化启动催化循环；配体交换打开环镍中间体生成烯基镍；经过β-氢消除与碳氢键还原消除生成目标产物，完成一次催化循环。

图3. 推测的反应催化循环

小结

石航研究员课题组报道了镍催化的高对映选择性、高原子经济性的α-烯基化反应。该反应在无需氧化剂、还原剂的条件下，能够直接实现磺酰基胺与炔烃之间的氢迁移偶联反应，构建了一系列手性烯丙胺类衍生物（Modular Access to Chiral α-Branched Amines）。课题组博士后李伦与博士生刘玉成为本文共同第一作者。

关于镍催化亚胺与不饱和键的偶联反应，可参看国内周其林、叶萌春，国外Jamison、Ogoshi等课题组的工作。叶萌春课题组于近期在ChemRxiv预印刊上也报道了镍催化的消旋α-烯基化反应。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Nickel-Catalyzed Enantioselective α-Alkenylation of N-Sulfonyl Amines: Modular Access to Chiral α-Branched Amines

Lun Li, Yu-Cheng Liu, Hang Shi*

J. Am. Chem. Soc., 2021, DOI: 10.1021/jacs.1c00622

导师介绍

石航

https://www.x-mol.com/university/faculty/66102