有机光氧化还原催化：芳香烃C-H键氰基化

芳香腈化合物具有很好的生物活性，因而广泛存在于医药分子和农用化学品中（图1）。此外，芳香腈化合物还可通过水解、还原、亲核反应得到芳香羧酸、苄胺、酮/亚胺等具有潜在药物活性的分子。传统合成芳香腈化合物的方法主要包括重氮盐的Sandmeyer反应和过渡金属催化的芳基卤代物的偶联反应。近年来，也有少数文献报道了通过Rh或者Co催化的C-H键活化制备芳基腈化合物。然而这类反应需要特定的导向基团以及强碱性的锂化试剂，副产物明显且选择性尚不理想。最近，来自北卡罗来纳大学教堂山分校的David A. Nicewicz课题组报道了有机光氧化还原催化剂催化的芳香烃C-H键直接氰基化反应。该反应条件温和，底物普适性好且不需要过渡金属参与。

图1. 芳基腈化合物及其制备。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

最近，作者发现吖啶盐通过光照得到的激发态可以使芳香烃通过电子转移得到芳香烃阳离子自由基，随后能够发生C-H键胺化反应。该反应具有很好的底物普适性，并且不需要额外导向基团的引入，对于单取代苯的对位有很好的选择性。考虑到芳基腈化合物具有广泛的合成价值，他们希望将该过程应用在含有氰基的亲核试剂与芳香烃的反应中。首先他们设想，具有高还原电势的3,6-二叔丁基-9-均三甲基苯基-10-苯基吖啶四氟硼酸盐（1，E_1/2^red*=+2.15V vs. SCE）可能是一个理想的催化剂，激发态的1可以氧化含有多种官能团的芳香烃，得到关键的芳香烃阳离子自由基中间体（图1B），之后与氰基亲核试剂反应得到芳香腈类产物。

图2. 反应条件筛选。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者选取二苯醚作为底物进行条件筛选（图2）。使用5 mol%的1作为催化剂，KCN或者Bu₄N⁺CN^-作为氰基来源。反应加入TEMPO自由基阻断剂，并没有目标反应发生（图2, entries 1-2）。使用极性溶剂，在气质联用仪中可以检测到微量的产物3a（图2, entries 3）；随后在反应体系加入NaHCO₃饱和溶液，并且更换不同的氰基来源，反应收率有所提高（图2, entries 4-6）。当使用磷酸盐缓冲溶液作为共溶剂，TMSCN作为氰基来源时，反应收率有了明显的提高（图2, entries 7-9）；当缓冲溶液的pH值为9时，可以以69%的收率得到产物（对/邻位异构体比例为1.6:1）；TMSCN可以在反应过程中缓慢释放出氰根负离子，有效地降低了反应体系中氰根离子的浓度。

图3. 反应普适性研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

在得到最优条件之后，他们也对反应的底物普适性进行了考察（图3）。首先对于单取代的芳香烃底物，苯氧基和烷氧基取代的苯和萘都有较高的收率和良好的选择性（3a-3c，3f-3g）；硅醚保护基在标准条件下会得到脱保护的对氰基酚类产物（3d-3e）。三取代的芳烃，均三甲苯可以以35%的收率得到唯一的氰基化产物（3h）；3,5-二甲基苯甲醚能够以89%的总收率得到2-和4-位反应的产物（3i）。对于邻位二取代的芳香烃，含有烷氧基、双键、环丙烷，甚至吸电子特性的羰基、酯基、卤素等取代基，都能够以中等到优秀的收率得到烷氧基对位氰基取代的唯一产物（3i-3n，3p-3s）；对于间位二取代的芳烃，产物会出现异构体（3o）。含有芳香杂环的底物在标准反应条件下也可以得到对应产物（3t-3w）。作者进一步将该反应应用于结构较为复杂的、生物活性分子中，也可以得到相应的氰基化产物，且多数反应得到单一位点取代的产物，说明该方法在药物合成和全合成化学中具有重要的应用价值（3x-3zb， 3aa）。

图4. 反应可能的机理。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

最后，作者还对反应机理进行了研究（图4）。光催化剂1受到蓝光照射跃迁激发态Mes-Acr⁺*，此时具有很强的氧化性（E_1/2^red*=+2.15V vs. SCE），可以将芳烃2氧化成对应的自由基阳离子5，同时催化剂还原得到Mes-Acr• （6）。TMSCN与5反应得到环己二烯基自由基7，该中间体可以被氧原子氧化得到目标产物3，同时产生过氧化氢自由基（或者氧气）氧化自由基6得到还原态的光催化剂1，由此完成催化循环。

——小结——

Nicewicz课题组发展了一种使用吖啶盐作为光氧化还原催化剂催化的（杂）芳香烃C-H键氰基化反应。该反应条件温和，具有良好的底物普适性，同时也避免了活性较高的苄基位发生副反应，在全合成和药物合成化学中具有很好的应用价值。

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Direct C−H Cyanation of Arenes via Organic Photoredox Catalysis.

J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 2880-2883, DOI: 10.1021/jacs.6b12708

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