含氟有机化合物常常表现出非氟有机化合物所不具备的理化特性,这种被称为“fluorine magic”的特殊效应吸引着许多化学工作者为之锲而不舍地努力。含氟有机化合物在医药、农药和材料领域具有十分广泛而重要的应用。近年来,发展与之相关的高效引氟方法和手段,受到了合成化学家们的高度关注。在过去的十几年中,一系列的氟化和氟烷基化方法相继见诸报道,极大推动了有机氟化学的发展。如何利用廉价易得的原料开展高效的氟化及氟烷基化反应同样成为研究者关注的问题。最近,中国科学院上海有化学研究所有机氟化学重点实验室的张新刚(点击查看介绍)研究团队在Nature Chemistry发表论文,首次成功实现利用廉价工业原料一氯二氟甲烷(ClCF2H)对芳香化合物的直接二氟甲基化(图1b-c)。该工作由团队成员冯璋博士、闵巧桥、付夏平共同完成。
图1. ClCF2H的化学转化。图片来源:Nature Chem.
二氟甲基(CF2H)通常被认为是羟基和巯基的生物电子等排体,选择性地向生物活性分子的芳香环中引入二氟甲基可以显著提高它们的生物代谢稳定性和口服生物利用度等性质,因此对生物活性分子的二氟甲基化已成为改造其生物活性的一种有效手段。但已发展的方法均使用价格昂贵的二氟甲基化试剂,其制备均需要以氟卤代烷烃为原料(例如ClCF2H、BrCF3等)进行多步合成。从原子、步骤经济性和成本效率来讲,简单小分子氟烷烃ClCF2H无疑是一种理想的二氟甲基化试剂。ClCF2H(别名R22)作为氟利昂家族的一员,曾经是使用量最大、范围最广的一类传统制冷剂。近年来在各国环保政策调整的作用下,R22作为制冷剂的用量逐年减少。为了开发R22的新用途,化学家开展了大量的研究工作。目前,R22作为重要、大宗、廉价的氟化工原料(8-10元/千克)主要用于制备如聚四氟乙烯等含氟聚合物。而到目前为止,利用R22直接对芳香化合物进行二氟甲基化仍然是个挑战,一直没有实现(图1a)。
张新刚研究团队在长期研究过渡金属催化的氟化反应基础上(J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 4506; Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 1669),通过自己发展的策略,实现了溴二氟乙酸乙酯对芳基硼酸的二氟甲基化反应,该工作首次发现了钯催化下经历二氟卡宾的途径(Org. Lett., 2016, 18, 44)。尽管目前二氟卡宾的金属络合物已经得到分离表征,但是利用二氟卡宾金属中间体进行催化的反应却存在很大挑战。张新刚研究团队结合R22易分解为二氟卡宾的性质,在上述工作的启发下以Pd2(dba)3(5 mol%)为催化剂、 Xantphos为配体、对苯二酚为添加剂、K2CO3作为碱,首次成功实现了ClCF2H对(杂环)芳基硼酸(酯)的二氟甲基化,为ClCF2H的高效转化提供了新的模式(图2)。该反应高效简洁、底物普适性广、氟化试剂成本低廉、具有良好的官能团兼容性,反应对含氮杂环化合物以及复杂生物活性的分子均适用。
图2. 底物拓展与复杂分子的后期氟烷基化修饰。图片来源:Nature Chem.
同时,该反应还可以对生物活性分子进行选择性C-H键硼化/二氟甲基化(图3)以及实现对生物活性分子代谢位点进行后期氟烷基化修饰,即使是克级规模的反应也可以取得良好收率,从而为药物研发提供了高效简便的方法。
图3. 生物活性分子的后期氟烷基化修饰。图片来源:Nature Chem.
初步的机理研究表明,该反应经历了二氟卡宾的途径。其中以芳基钯络合物PhPd(Xantphos)I (D)为催化剂的反应生成了二氟亚甲基的插碳产物3a,表明反应中有二氟卡宾生成(图4a)。此外,通过反应中间体捕获也观察到了二氟卡宾钯中间体,表明催化循环中可能存在二氟卡宾钯[Pd=CF2]物种。氘代实验和一系列对比实验表明该反应中芳基硼酸、ClCF2H以及对苯二酚都可以作为质子源形成最终产物(图4b),其中添加剂对苯二酚对反应的启动至关重要,它可能扮演了质子穿梭载体和配体的作用。目前,对于机理的深入研究以及相关反应正在进行之中。
图4. 初步机理研究。图片来源:Nature Chem.
——总结——
上海有机所张新刚团队成功实现了以廉价工业原料R22为氟化试剂对芳香化合物的催化二氟甲基化反应。该反应高效廉价、具有良好的底物普适性,反应能够对一系列生物活性分子进行后期氟烷基化修饰,在有机合成以及药物改造中具有良好的应用前景。同时,该反应不仅为含氟工业原料的高效转化提供了新思路,也为过渡金属催化下二氟卡宾参与的反应研究提供了新的借鉴和启发。
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Chlorodifluoromethane-triggered formation of difluoromethylated arenes catalysed by palladium
Nature Chem., 2017, DOI: 10.1038/NCHEM.2746
导师介绍
张新刚
http://www.x-mol.com/university/faculty/15617
课题组主页
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