作为NO供体的具有苯磺酰氧化呋咱类的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性

山东大学的徐文方教授和张颖杰博士课题组基于释放NO和抑制HDACs的协同抗癌原理，设计合成了一类结构全新的具有NO释放能力的苯磺酰氧化呋咱类HDACs抑制剂，代表化合物5c细胞内NO释放能力显著强于已知NO供体二苯磺酰氧化呋咱，且具有时间依赖性。

5c对HDAC6的IC₅₀为7 nM，显示了极强的分子水平HDAC6选择性。Western blot实验结果表明，在6.25 nM浓度，5c可显著升高细胞内HDAC6底物乙酰化微管蛋白（AcTub）的水平，但对HDAC1和HDAC2的底物乙酰化组蛋白（AcHH3，AcHH4）水平无明显影响，这与其分子水平的HDAC6选择性相一致。但在100 nM和50 nM等较高浓度，由于释放的NO会对HDAC1和HDAC2产生抑制，所以AcHH3和AcHH4的水平也显著升高。

化合物5c对多株肿瘤细胞均具有显著的体外抗增殖活性，尤其是对人红细胞白血病HEL的IC₅₀达到了0.38 μM。裸鼠体内抗人红细胞白血病HEL细胞增殖结果表明5c的体内抗肿瘤活性具有剂量依赖性，在灌胃给药相同剂量时，其活性优于同类上市药物SAHA。

这一研究成果发表于《J. Med. Chem.》。

http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.jmedchem.5b00317