仿病毒核酸纳米凝胶调控小胶质细胞/巨噬细胞用于脑胶质瘤治疗

脑胶质瘤是最常见的颅内原发恶性肿瘤，具有复发率高、死亡率高和治愈率低的特点。手术难以彻底清除，胶质瘤细胞对放化疗又具有抵抗性，导致患者的预后不理想。免疫治疗方法有望为胶质瘤的治疗带来突破。然而，胶质瘤的免疫抑制微环境导致常规免疫疗法疗效不佳。因此，如何逆转免疫抑制微环境、提高胶质瘤免疫治疗效果是亟需解决的关键科学问题和重要临床需求。小胶质细胞和巨噬细胞是胶质瘤中最主要的免疫细胞，其诱发的下游事件贯穿了胶质瘤发生发展的各个阶段。小胶质/巨噬细胞受不同刺激可以转变为抗肿瘤或者促肿瘤两种功能相反的表型。然而，胶质瘤微环境中的小胶质/巨噬细胞主要为促肿瘤型。其不仅没有发挥抗肿瘤作用，反而促进了肿瘤生长和迁移。如何充分发挥小胶质/巨噬细胞的抗肿瘤作用，解除其免疫抑制作用，是打破免疫抑制微环境、重建免疫应答平衡的关键。

近日，上海交通大学化学化工学院的张川特别研究员与上海交通大学第六人民医院南院的冯景教授合作开发了一种仿病毒核酸纳米凝胶用于胶质瘤免疫治疗（图1）。受病毒入侵细胞激活免疫应答现象的启发，该工作以包含miR-155序列的核酸链作为交联剂，与DNA接枝聚己内酯（DNA-g-PCL）聚合物刷交联，制备了负载miR-155的核酸纳米凝胶。使用红细胞膜包被上述核酸凝胶，并在其表面修饰可以靶向胶质瘤微环境中小胶质/巨噬细胞的M2pep多肽和膜融合多肽HA2pep，从而得到一种仿病毒核酸颗粒。该颗粒被胶质瘤微环境中的小胶质/巨噬细胞摄取后，可以通过膜融合的方式将负载miR-155的核酸纳米凝胶递送到细胞质中。通过释放并提高细胞内miR-155的含量，从而促使促肿瘤型小胶质细胞/巨噬细胞向抗肿瘤表型转化，进而解除其免疫抑制作用，提高脑胶质瘤治疗效果。

图1. 仿病毒核酸纳米凝胶调控小胶质细胞/巨噬细胞用于脑胶质瘤治疗

此项研究受到国家自然科学基金、上海健康医学院协同创新重点专项等基金的支持。高西辉博士、李莎硕士为论文共同第一作者，张川研究员和冯景教授为共同通讯作者。

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A Virus‐Mimicking Nucleic Acid Nanogel Reprograms Microglia and Macrophages for Glioblastoma Therapy

Xihui Gao#, Sha Li#, Fei Ding, Xinlong Liu, Yijing Wu, Jing Li, Jing Feng,* Xinyuan Zhu, and Chuan Zhang*

Adv. Mater., 2021, 33, 2006116, DOI: 10.1002/adma.202006116

导师介绍

张川

https://www.x-mol.com/university/faculty/12622