稀土催化二茂铁与炔烃的不对称C-H烯基化

二茂铁是一类重要的有机金属化合物。由于其特殊的夹心结构，具有面手性的二茂铁衍生物已经在有机不对称催化以及材料化学领域获得广泛应用。另一方面，含杂原子的手性烯烃配体是不对称催化中一类重要的配体，因此高效合成具有面手性二茂铁骨架的烯烃配体将具有重要的意义。其中，N-杂环取代二茂铁化合物与炔烃的不对称碳氢键烯基化反应是得到上述面手性烯基二茂铁衍生物最直接有效的方法，但目前仍然没有合适的催化体系能够实现该反应。在已有的类似报道中很难能同时控制反应的化学选择性和立体选择性。例如，胺基甲基二茂铁与炔烃的反应在手性钯催化体系中可以高立体选择性地得到炔烃环化产物，而非烯基化产物。而在手性铱催化体系中，N-杂环二茂铁与炔烃的碳氢键直接烯基化反应尽管得到烯基化产物，但却是一对几乎消旋的混合物。因此，寻找新的催化体系将为二茂铁的不对称碳氢转化提供新的机遇。

日本理化学研究所（RIKEN）的侯召民（Zhaomin Hou）教授（点击查看介绍）课题组长期致力于半夹心型稀土金属烷基化合物的合成及其在烯烃聚合与C−H键活化反应的研究 (Acc. Chem. Res., 2015, 48, 2209−2220）。尤其是近几年，该研究团队发展了一系列手性半夹心稀土催化剂并应用于多种不对称转化反应中。最近，该研究团队通过合成一例新的手性半夹心钪催化剂，首次高立体选择性和高区域选择性地实现了二茂铁衍生物与炔烃的不对称碳氢键烯基化反应（图1）。通过与安徽大学罗根教授合作进行的大量DFT计算详细阐述了该反应的机理，揭示了立体选择性和区域选择性的内在原因。

图1. 不同催化体系下二茂铁与炔烃的不对称转化。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者首先以2-喹啉二茂铁1a和苯丙炔2a作为原料，对不同的手性半夹心钪催化剂进行了筛选（图2）。其中， 3,3’-位甲氧基取代（OMe-Sc）以及硅醚取代（TIPS-Sc、TBDPS-Sc）的手性钪催化剂不能催化该反应进行。而当使用3,3’-位苯基取代的钪催化剂（Ph-Sc）时，作者以61%的收率以及95:5的立体选择性分离得到目标产物3a。通过在手性环戊二烯环上引入大位阻的TMS基团，作者成功合成了一例新颖的手性半夹心钪催化剂Ph-TMS-Sc。令人欣喜的是，该催化剂能以更高的收率和立体选择性(81%，98:2 e.r. )得到目标产物。

图2. 手性催化剂筛选。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

随后，作者考察了该反应的底物适用范围（图3）。各种官能团如硅基(3h)、卤素(3i, 3j, 3k)、苯氧基(3g)、硫甲基(3l)、咔唑(3m)、噻吩(3n)以及端烯(3o)等在该体系中都能很好地兼容，并且高立体和高区域选择性地得到相应的烯基化产物(e.r.= 96:4~99:1)。通过与传统方法制备得到的对照化合物进行比较，产物的绝对构型确定为(Sp)。接着，作者又考察了各类N-杂环取代二茂铁衍生物与炔烃的反应。研究发现，喹啉环上的取代基或者二茂铁上的取代基几乎不影响反应的立体选择性(3s-3x，e.r.= 96:4~98:2)。另外，吡啶也能作为合适的导向基团，实现二茂铁与炔烃的不对称碳氢键烯基化反应(3y-3z， e.r.= 97:3)。除了二茂铁衍生物。二茂钌也能以较高的立体选择性在温和的条件下发生烯基化反应(3aa， e.r.= 89:11)。

图3. 底物适用范围（部分）。

通过氘代标记实验，作者发现，在没有炔烃存在的条件下，C8-氘代的2-喹啉二茂铁1a-d₁在催化体系中反应8小时后，二茂铁环上部分发生氘代反应，同时C8位则发生部分氢质子化。而通过分析1a-d₁与炔烃的烯基化反应产物，作者发现烯基氢有部分氘代，且二茂铁的另一侧碳氢键也有部分氘代。以上氘代实验表明，尽管C8位和二茂铁单元的环戊二烯基环上两侧C‒H键在反应过程中均参与了活化，但烯基化反应只选择性地反应在二茂铁环的其中一侧（图4）。

图4. 氘代标记实验。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

接下来，为研究该反应的机理以及立体和区域选择性的原因，作者进行了大量的DFT理论计算（图5）。计算结果表明，从钪阳离子活性物出发，反应可能会生成三种C‒H键活化的中间体A、(R_p)-B和(S_p)-C，且这些中间体之间能互相转化。其中，2-喹啉二茂铁1a的C8‒H键活化经由25.4 kcal/mol的能垒形成中间体A。而炔烃插入中间体A的能垒为25.8 kcal/mol，与之相比，中间体A通过分子内的C‒H键活化转变为二茂铁环C‒H键活化产物(R_p)-B (ΔG^‡ = 20.1 kcal/mol)的路径更有利。因此，中间体A倾向于转化为(R_p)-B。另一方面，中间体(R_p)-B能够直接通过底物1a与催化作用生成(ΔG^‡ = 25.2 kcal/mol)。随后，炔烃2a对(R_p)-B的插入能垒相对较低(21.1 kcal/mol)，生成中间体(S_p)-C。中间体(S_p)-C通过活化另一分子1a的C‒H键可重新得到催化活性物种(R_p)-B并释放优势产物(S_p)-3a，完成催化循环。值得注意的是，催化剂活化二茂铁另一侧C‒H键形成环金属中间体(S_p)-B由于位阻排斥需要克服较高的反应能垒(29.7 kcal/mol)。虽然(S_p)-B可以通过中间体(R_p)-B的转化得到(19.6 kcal/mol)，但(S_p)-B重新转化为中间体(R_p)-B的能垒(19.7 kcal/mol)远低于炔烃对(S_p)-B的插入(27.4 kcal/mol)。因此，炔烃插入过程选择性地通过(R_p)-B发生，从而获得(S_p)-3a产物。理论计算结果很好地解释了氘代标记实验现象，并通过结构分析揭示了该反应体系立体和区域选择性的内在原因。

图5. 可能的反应机理。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

最后，利用(S_p)-3a作为N/烯烃配体，铑催化的芳基硼酸对环己烯酮的共轭加成反应可以在温和的条件下进行，并且获得较高的立体选择性(96:4 e.r. )。该结果说明通过本方法获得的面手性二茂铁衍生物在不对称催化中具有一定的应用前景（图6）。

图6. 烯基化产物在不对称转化中的应用。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

总结

侯召民教授课题组最近通过手性半夹心钪催化剂首次实现了二茂铁与炔烃的不对称碳氢键烯基化反应。该反应具有高立体选择性、高区域选择性、100%原子经济性等特点，提供了一种合成具有N-杂环/烯烃结构的面手性二茂铁衍生物的高效方法。同时，得到的烯基化产物在不对称催化转化中具有较大的应用前景。通过氘代标记实验和理论计算揭示了反应的内在机理，进一步加深了稀土催化机制的理解。相关研究发表在Journal of the American Chemical Society 上，日本理化学研究所侯召民教授和安徽大学罗根教授为该论文通讯作者，论文的第一作者为娄绍杰博士。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Enantioselective C–H Alkenylation of Ferrocenes with Alkynes by Half-Sandwich Scandium Catalyst

Shao-Jie Lou, Qingde Zhuo, Masayoshi Nishiura, Gen Luo*, Zhaomin Hou*

J. Am. Chem. Soc., 2021, 143, 2470–2476, DOI: 10.1021/jacs.0c13166

导师介绍

侯召民

https://www.x-mol.com/university/faculty/31089