二烷基胺的对映选择性模块化合成

手性烷基胺分子广泛存在于天然产物和药物分子中，其同时还是重要的有机中间体、手性辅基、配体以及催化剂。然而，从简单易得的原料出发进行对映选择性合成手性烷基胺具有非常大的挑战性；特别是当胺上同时具有两个空间位阻和电性相似的取代基团时，通过手性催化剂识别来调控立体化学则更为困难。因此，在以往的手性烷基胺合成中，通常需要在底物上预先引入一个芳基（-Ar）或羧基（-CO₂R）。这些方法主要包括：贵金属催化的烯胺、亚胺不对称氢化反应，甲基或乙基金属试剂对亚胺的不对称亲核加成反应，手性试剂诱导的烷基自由基对亚胺的加成反应，Cu-H催化的不对称烯烃氢胺化反应等。鉴于此，云南大学钱德云研究员（点击查看介绍）和洛桑联邦理工学院胡喜乐教授（点击查看介绍）合作，报道了一种Ni-H催化的不对称氢烷基化反应：从简单易得的模块化N-Cbz保护的烯胺（enecarbamates）和烷基卤化物出发合成得到了广泛的手性双烷基胺，该方法对活化和非活化烷基卤化物都能很好兼容。并且，该反应的条件温和，官能团兼容性广泛，能够对大量天然产物、药物分子进行后期官能团化修饰，同时也能够用于合成生物活性分子中的关键性手性结构和中间体。该工作近期发表在J. Am. Chem. Soc.上。

图1. 研究背景及该文工作

作者妙地利用金属氢化物与烯胺反应生成烷基金属中间体，然后与烷基亲电试剂反应得到目标偶联产物。与传统金属亲核试剂与烷基亲电试剂偶联的反应相比，该策略可以避免预先制备对水和空气敏感的有机金属试剂。然而，烷基—镍中间体往往会进行“链行走”过程形成直链型烷基—镍物种，从而使不对称催化研究面临巨大挑战。胡课题组（Nat. Chem., 2020, DOI: 10.1038/s41557-020-00576-z, 点击阅读详细）和其他课题组最近的研究表明α-芳基或α-硼烷基可以稳定支链的烷基—镍中间体，从而减慢“链行走”反应速率，进而降低甚至抑制由“链行走”引起的副反应。而在手性二烷基胺的合成中，作者发现可以通过-NHCbz或-NHBoc稳定支链的烷基—镍中间体，从而通过配体调控反应的立体化学。

通过对不同的手性配体和其它反应参数进行筛选，作者确定了最优的反应条件：以(Z)-N-Cbz烯胺（1）、1.5倍量卤代烃（2）作为反应物，10 mol % NiBr₂•diglyme作为镍催化剂， 15 mol % 噁唑烷配体Bi-Ox（L*1）或Pyr-Ox（L*9）作为手性配体，加入2倍量HBpin/KF，在室温中和1,3-二甲基丙撑脲（DMPU）溶剂中进行反应，实现了45-95%的收率和86:14-95:5对映选择性（图2）。与一些含有杂原子和复杂官能团的二级碘代物（3a-3i）反应，可以给出中等到优秀的收率，以及中等到优秀的er值。对于一级烷基碘代物而言，许多官能团都能很好地兼容，包括：烷基（3j-3k）、烷基氯（3l）、硅醚（3m）、缩醛（3n）、酮（3o）、酯（3p）、胺（3q-3r），杂环化合物（包含呋喃、吲哚）也能兼容该反应（3q-3r）。特别需要指出的是，反应对于活化卤代烃——苄溴类型（3s-3w）也能够很好的兼容；且含有sp²碳溴键的底物也能参与该反应（3u），可以进行后续转化。对于三级碘代物，由于位阻太大使得氧化加成步骤较困难，因此不能反应。对于烯胺的底物范围，反应可以兼容二取代（4a-4h）、三取代（4i）、一取代（4j）底物，二取代底物烷基上可以含不同的官能团。最后，作者应用该方法对多种天然产物和药物分子进行了修饰（图3），制备了一系列衍生自活性分子的手性烷基胺（5a-5h）。

图2. 底物范围

图3. 应用于天然产物和药物分子的修饰

此外，该反应还可以被应用到一些关键中间体的合成中（图4）。例如，手性氨基醇（6）、手性氨基酸（7b）、手性哌啶衍生物（7a, 8），具有生物活性的手性四氢异喹啉分子（11）等。

图4. 合成重要中间体

为了进一步研究该反应的机理，作者进行了一系列的对照实验（图5）。当使用(E)-1a进行反应时，可以得到使用(Z)-1a反应时同一构型的产物3a，只是反应速率、产率和对映选择性有所降低（式5a）。其次，无论是使用氘代试剂（DBpin）还是氘代底物，在标准条件下都能高非对映选择性地生成氘代产物（式5b-5d）。这些结果表明，Ni-H对烯烃的顺式加成是反应的对映选择性决定步骤。此外，烯丙基底物和N-Me保护底物的反应表明，-NHCbz起到了导向Ni-H对烯烃加成和稳定烷基—镍的作用（式5f-5g）。烷基硼与卤代烃在标准条件下不反应，排除了经由Suzuki偶联路径的可能（式5h）。自由基捕捉实验以及自由基钟实验显示反应很可能涉及自由基过程（式5i）。非线性效应研究表明，单一催化剂是真正的活性物种。作者根据烷基自由基产生方式的不同，提出了如图6所示的两种可能机理。

图5. 机理研究

图6. 可能的反应机理

总结

在这篇文章中，作者利用廉价易得的N-Cbz保护的烯胺为烷基金属亲核试剂前体，发展了一种利用镍氢化学来高效合成手性双烷基胺的新型模块化偶联反应。考虑到该方法的易操作性、原料的易得性及产物的重要性，可以预见，该方法将会在有机合成中得到广泛应用。

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Chiral Alkyl Amine Synthesis via Catalytic Enantioselective Hydroalkylation of Enecarbamates

Deyun Qian, Srikrishna Bera, Xile Hu*

J. Am. Chem. Soc., 2021, 143, 1959–1967, DOI: 10.1021/jacs.0c11630

导师介绍

胡喜乐

https://www.x-mol.com/university/faculty/2740

钱德云

https://www.x-mol.com/groups/Qian_Deyun