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Nature Immunology综述：中枢神经系统的感染免疫对大脑功能的影响
尽管炎症作为许多神经功能障碍中的关键机理，但它在神经感染疾病中如何影响大脑的功能还有诸多未解之谜。通常，人们认为感染后的神经功能障碍是由病原体本身造成的不可逆的损害。然而近来的研究显示，中枢神经系统内病原体的消除需要免疫反应，而后者也会干扰神经细胞的功能与细胞间的通讯。
日前，华盛顿大学医学院的Robyn S Klein教授及其研究团队在Nature Immunology 杂志上综述了由神经感染引起的免疫反应而导致的神经功能障碍，并探讨了其与精神疾病和神经组织退化疾病机理之间的潜在联系。
在急性感染阶段，病原体侵入到中枢神经系统会激活体内的炎症反应。脑细胞，如巨噬细胞、小胶质细胞、内皮细胞、室管膜细胞、神经元和神经胶质细胞，将会表达天然的免疫分子，来募集白细胞到感染的部位，以促进病原体的清除。
图1 神经感染产生的细胞因子调节大脑功能。图片编译自Nat. Immunol.
天然免疫反应同样会引起炎症因子的表达，从而影响到大脑功能（图1）。因此，在病原体侵入神经系统产生炎症的初始阶段会伴随着临床信号，这些信号不仅能用于确认感染的部位，同时也是影响血脑屏障功能、大脑代谢、氧气消耗及血液流动的结果。然而，炎症反应也有可能导致局部神经功能的缺失，神志不清，反应迟钝，甚至昏迷。
病原体进入到脑实质、脑室及蛛网膜下腔中，通过多巴胺能神经通路和谷氨酸能神经通路来增加细胞因子，从而调节大脑功能。在多巴胺能神经通路中，黑质中产生的因子会影响运动功能，而腹侧被盖区与记忆、激励和奖励相关（图1b）。谷氨酸能神经通路与学习和记忆相关，这需要长时程增强，它的特征是在高强度刺激下，神经元突触的强度会不断增加，并且在齿状回中会有新的神经元生成（图1c）。
图2 细菌及真菌引起脑膜炎的潜在机理。图片来源：Nat. Immunol.
由细菌和真菌引起脑膜炎后，血管周围或脑膜中的巨噬细胞将识别这些侵入的病原体，并释放出一系列的化学引诱物，包括CCL2/3/4、IL-8和CXCL1，来募集嗜中性粒细胞和单核细胞进入到脑脊液室中（图2）。嗜中性粒细胞会释放蛋白水解酶，来破坏血脑屏障；而活性氧物质和活性氮物质会使神经细胞产生凋亡或坏死。TNF、IL-1β和IL-6也会参与到破坏血胖子屏障和神经细胞死亡的过程中，这些促炎症因子在脑膜炎鼠模型的海马区和脑皮层中明显增多，并且会造成学习和记忆功能缺失。
图3 IFN-γ与IL-4之间的平衡是保持正常行为的关键。图片来源：Nat. Immunol.
IFN-γ与IL-4之间的平衡是保持正常行为的关键（图3）。IFN-γ通过增加γ-氨基丁酸能电流来抑制神经元，以维持正常的社会行为；而IL-4是通过抑制促炎症因子的产生和增加脑源性营养因子促进成熟神经元的生成，以维持着正常的学习与记忆能力。当感染时，两者之间的平衡将被打破，从而导致行为的异常。例如，被结核分枝杆菌感染后，会导致TH1细胞募集到脑脊液室，增加IFN-γ的量；被肺炎链球菌感染引起脑膜炎后，将会导致TH2细胞的涌入，从而使平衡向IL-4的方向偏移。
图4 病毒引起脑炎的机理。图片来源：Nat. Immunol.
当DNA和RNA病毒感染中枢神经系统后，会引起脑炎、脑膜炎等临床症状。越来越多的研究证实当被感染后，由小胶质细胞和星形胶质细胞调节突触可塑性的通路会被重新激活。例如，当被西尼罗病毒感染后，小胶质细胞将被激活，导致补体受体3的上调以及补体C1qa的表达。补体C1qa和下游补体切割蛋白C3d会定位在海马体突触前末梢，使其选择性地缺失，进而导致空间感知能力的障碍。被单纯疱疹病毒HSV-1感染引发脑炎后，B细胞将产生对突触蛋白的自身抗体，它可以在后突触末梢与突触蛋白结合，导致突触蛋白的缺失，进而引起记忆功能障碍、抑郁症和快感缺失等。
结语与展望：
受神经感染疾病、精神病及神经组织退化疾病相交叉的机理的启发，科学家们正逐渐揭示免疫系统在大脑功能中的作用。尽管炎症有利于病原体的清除，但免疫因子长期的作用会导致神经功能障碍。科学家们需要进一步地从分子机理角度来研究神经感染疾病，从而将免疫系统与神经系统作为一个整体来解释它是如何影响机体功能的。深入了解感染后免疫系统与神经功能之间的相互作用，将会为新型药物靶点带来更多希望。
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Infectious immunity in the central nervous system and brain function
Nat. Immunol., 2017, 18, 132-141, DOI: 10.1038/ni.3656
（本文由冰供稿）