河南大学王琪琳课题组Chem Commun：通过去芳构化[3+2]环加成/氧化脱羰串联反应构建高度功能化的吲嗪化合物

吲嗪类化合物是很多天然产物和药物分子的核心骨架（图1），具有重要的生物活性，如抗癌、抗肿瘤、抗结核、消炎等。此外，它们还表现出特殊的光学性质，在材料科学领域也具有重要的应用价值。鉴于此，发展高效的合成该类化合物的方法就显得尤为重要。

图1.几例具有代表性的含有吲嗪骨架的生理活性分子

近年来，河南大学王琪琳（点击查看介绍）课题组致力于实现氮杂芳烃的非对映选择性去芳构化反应。一方面，该课题组利用N-烷基预活化或N-芳基原位活化策略实现了氮杂芳烃反应位点的最大化利用，一步、高效构建了传统方法难以合成的“笼状”分子，开发了氮杂芳烃新的反应模式（Chem. Sci., 2020, 11, 1418-1424; Org. Lett., 2020, 22, 5068-5073; Org. Chem. Front., 2020, DOI: 10.1039/D0QO01196G）。另一方面，该课题组在氮杂芳烃N-活化基团上引入查尔酮等亲电反应基团，开发设计了一类结构新型的吡啶盐（Org. Lett., 2020, 22, 873-878.），并通过串联反应设计，实现了它们的非对映选择性去芳构化，从而完成双桥联氢化吡啶的高效非对映选择性合成。

基于以上前期工作基础，最近王琪琳课题组通过[3+2]环加成/氧化脱羰串联反应构建了高度功能化的吲嗪类化合物，再一次实现了氮杂芳烃的去芳构化反应。该方法通过后续添加氧化过程解决了以往文献报道产物不稳定、非对映选择性差的弊端，实现了吲嗪化合物的构建，目标产物具有一定潜在的轴手性（图2b）。相关研究成果近期发表在Chem. Commun.。

图2. 反应设计。图片来源：Chem. Commun.

作者使用喹啉盐1a和3-烯氧化吲哚2a作为模板底物，对反应条件进行了筛选（表1）。经过系统地优化条件之后，最终确定了反应进行的最佳条件为：1当量Na₂CO₃作碱，1当量DDQ作氧化剂，乙腈（1 mL）为溶剂。在该条件下，以73%的分离收率得到目标产物3a（表1，entry 15）。改变反应条件均使目标产物3a的产率降低。

表1. 反应条件优化。数据来源：Chem. Commun.

在确定最优条件后，作者对反应的普适性进行了考察（图3）。总体来讲，该反应具有优秀的底物普适性和官能团兼容性。首先，作者考察了喹啉盐1上的酰基保护基上Ar基团对反应收率的影响，发现供电子基收率低于吸电子基；喹啉环6-位或7-位引入甲基，对收率几乎没有影响。之后作者研究了3-烯氧化吲哚2的底物范围。结果发现，N-保护基不局限于Boc、CO₂Et或Ts也适用于该反应体系。从对R²考察的结果来看，R²体积增大时，收率降低。R³的电子性质或取代基位置对反应收率也有影响，吸电子基（图3，3o-r，36-53%）的收率低于供电子基（图3，3s）收率；当R²在7-位时，收率仅为36%，这可能是由于空间位阻导致的。

图3. 喹啉盐和3-烯氧化吲哚去芳构化的底物普适性研究。图片来源：Chem. Commun.

值得说明的是，当作者采用吡啶盐1k或1l与2反应时，仅仅发生了[1+2]环加成反应。此时，吡啶盐作为C1合成子参与反应，而吡啶起到了活化基团和离去基团的作用，最终生成了一种含有环丙烷结构的螺环氧化吲哚4（图4）。

图4.  吡啶盐和3-烯氧化吲哚去芳构化的底物普适性研究。图片来源：Chem. Commun.

基于实验结果，作者提出了一种可能的反应途径 (图5，以合成3r为例)。首先，在Na₂CO₃的作用下，喹啉盐1a和取代的3-烯氧化吲哚2i发生[3+2]环加成，生成去芳构化的中间体A。当加入一当量的DDQ后，中间体A发生氧化反应生成中间体B。随后，反应体系中微量的水进攻中间体B的羰基，形成不稳定的中间体C，接下来发生开环生成中间体D。经历后续的脱羧、氧化过程，最终生成目标产物3r。作者通过HRMS分析验证了中间体A、B、C、D和E的存在。

图5. 反应可能机理。图片来源：Chem. Commun.

该工作发展了喹啉盐和3-烯氧化吲哚参与的 [3+2]环加成/氧化脱羰新的串联反应，实现了氮杂芳烃的去芳构化。该反应经历 “一锅、两步” 过程，为高度功能化的吲嗪化合物的合成提供了快速、简便的合成方法。另外，作者通过底物调控，实现了螺环丙烷氧化吲哚的高效构筑。鉴于氮杂芳烃广泛而重要的应用，相信该策略在未来会得到更多的关注及应用。

这一成果近期发表在Chem. Commun.上，文章的第一作者为河南大学硕士研究生靳少静和王乐乐，通讯作者为河南大学王琪琳副教授。该工作得到了国家自然科学基金（U1504206）和河南大学青年英才计划项目的经费支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Assembly of functionalized π-extended indolizine polycycles through dearomative [3+2] cycloaddition/oxidative decarbonylation

Shaojing Jin, Lele Wang, Huabin Han, Xiongli Liu, Zhanwei Bu, Qilin Wang

Chem. Commun., 2021, DOI: 10.1039/D0CC07116A

导师介绍

王琪琳课题组网页

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