程津培教授键能团队近期工作概览

程津培教授简介

程津培，有机化学家。1975年毕业于天津师范学院，1981年获南开大学硕士，1987年获美国西北大学博士。1988年到南开大学工作（1995-2000年任副校长），2000-2008年担任国家科技部副部长，2001年当选中国科学院院士和第三世界科学院院士。2012年建立清华大学基础分子科学中心，任首任主任。主要从事物理有机化学研究，在化学键键能研究方法学和键能的实验测定、自由基取代基效应理论、一氧化氮亲合势和转移机理等方面做出了系统性、创新性的工作。2016年，建立了国际唯一、最完整权威的智能型化学键能数据库iBonD，向国内外学界免费开放，受到广泛赞誉。

程津培教授

本文简单介绍程津培教授课题组近年来的科研成果。

化学键的重组（断裂和生成）是物质转化、生命活动的基础。键能作为化学键强弱的定量标度，是决定这一过程能否发生以及如何发生的关键。因此，键能是化学、生物、能源、材料、医药等众多以物质转化为基础的领域中定量研究、以及未来人工智能发展中不可或缺的基本参数。然而，近年来，键能数据分布零散、质量参差、使用模式单一、关键键能数据缺失等现状使得能学数据在科学研究中的指导作用日渐式微。针对上述问题，程津培教授键能团队近年来围绕化学键能量学这一核心，开展了如下基础研究：1）建立了iBonD键能数据库；2）发展了键能参数新应用模式；3）测定了重要化合物键能相关参数（图1）。

图1. 主要开展的键能相关研究

一、iBonD键能数据库建设

程津培教授键能团队对海量键能数据的智能化整理和分级分类，创建了大型综合性网络版键能数据库Internet Bond-energy Databank—iBonD（图2）。目前，iBonD包含异裂能（pK_a）和均裂能（BDE）两个子库，囊括了绝大部分实验测定的溶液相化学键能数据；具有多元的检索功能，条目清晰，内涵丰富，向学术界免费开放。上线以来，iBonD多次被国际权威期刊、大会报告引用；得到国内外同行的权威认可和一致好评，如：ChemistryView以“The Most Efficient Way to Find pK_a Values”为题，向科学界强烈推荐并高度评价了iBonD数据库。该数据库为化学相关领域及基于大数据的人工智能的发展提供核心科学参数支撑。

图2. iBonD数据库主界面

基于该数据库，清华大学罗三中教授团队利用人工智能（AI）的方法构筑了高精度键能预测模型（Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 19282-19291），并搭建了键能网络预测平台（www.pka.luoszgroup.com  ）。

二、键能参数新应用模式的开发

在当今化学反应体系日益复杂化和多元化的形势下，传统单变量的线性自由能分析往往无法满足复杂体系的反应活性预测和机理研究等需求，能学数据“失效”的例子并不鲜见。通过归纳分析键能与反应活性的关系，程津培教授团队提出组合或互补使用多键能参数策略来理解复杂化学体系（图3）。

图3. 多键能参数组合/互补使用策略用于氢转移过程

该团队详细阐述了质子耦合电子转移（PCET）中，组合使用酸解常数pK_a和电极电位E⁰预测氢转移的可行性及其能学基础；对在过渡金属催化的碳-氢键活化中，如何互补使用碳-氢键和金属-碳键的键能对“反直觉”的产物选择性做出能学阐释（J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 8611–8623，editor choice，JACS Spotlights介绍）。后续研究中，运用iBonD中的键能数据，从能学角度重新解析了文献中的亚胺催化氢化反应；定量阐述了如何组合使用pK_a和负氢亲合能ΔG_H-D来指导此类反应设计（Chem. Soc. Rev., 2019, 48, 2913–2926，封面文章）。该工作首次从键能学角度对各类亚胺催化还原体系（如酸、碱、酸碱协同、受阻路易斯酸碱对、过渡金属、光等催化）进行了归一化的定量解读。多元键能使用策略突破了传统单变量线性分析受限于简单体系的局限，诠释了键能在理解复杂体系时的核心作用。

此外，该团队首次从键能的角度，总结了涉及C−H键活化的各类化学键的键能测量方法及重要键能值，阐述了C-H键活化过程中键能如何作为一个本质内因来控制反应活性和选择性（Chem. Rev., 2017, 117, 8622–8648）。

三、重要化合物键能相关参数的测定

针对关键键能数据缺失严重这一问题，该团队测定了合成中重要体系（如过渡金属化合物、离子液体作为溶剂的体系、氮杂环磷氢试剂等）相关的键能参数（包括异裂能ΔG_Het、pK_a和均裂能BDE）；并将其用于考察溶剂化效应、衡量化合物活性、诊断反应机理、指导合成设计等定量研究中。

1）钯-杂原子（Pd-X）键溶液相绝对异裂能的测定及应用

金属钯催化的C-X键转化（X = C, N, O, etc）构建复杂分子最常用的策略之一。其中，钯络合物作为重要的活性中间体参与到每个基元步骤中，其热力学稳定性（或反应性）作为主要因素决定着整个催化循环的可行性。以钯催化的胺化反应为例：在碱（通常为叔丁醇钾、苯酚钾等氧碱）的促进下，钯络合物对胺的N-H键进行活化。这个过程整体上可看作Pd-O键与N-H碱发生σ-异裂复分解生成相应的Pd-N键和O-H键，其热力学基础如图4所示。因此，如若知道X-H和Pd-X键的异裂能参数，人们便可以定量判断，乃至预测反应的可行性。因此，深入理解钯络合物的基础热力学性质有助于调控反应的热力学驱动力，对优化催化性能有着至关重要作用。然而，由于缺乏可靠的键能测定方法，过去的几十年间，对M-X键键能的相关研究一直停滞不前。

图4. 碱促进的钯活化胺过程的热力学基础

程津培教授团队发展了一种在二甲基亚砜溶液中准确测定Pd-X键（X= OR或NHAr）异裂能（ΔG_Het(Pd‒X)）的方法。作者以[(tmeda)PdArX]（tmeda = N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine）为模型化合物，通过阴离子交换平衡或酸交换平衡构建了首个Pd-X键的异裂能标度。基于此，作者定量解释了文献中报道的一些实验现象。Hartwig等发现钯催化的C-X偶联反应在有质子和无质子存在的条件下具有相反的选择性（图5）。由Pd-X的键能参数可知，在非质子条件下，碱性更强的PhNH^-比PhO^-更容易生成Pd-N络合物，生成Pd-N键表现出7.8 kcal/mol的热力学优势；而在有质子条件下，反应更倾向于生成Pd-O络合物（热力学优势为-9.5 kcal/mol）。此外，Pd-X异裂能标度还可以用来预测钯介导的X-H活化反应中N-H或O-H键的选择性以及反应活性（Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 23782-23790）。

图5. Pd-O和Pd-N产物选择性的热力学分析

2）利用精准测定的pK_a参数考察离子液体的溶剂化效应

离子液体作为一种新兴的溶剂系统，由于高蒸气压、高热稳定性以及宽电化学窗口等特性迅速成为研究热点之一。相对于大量离子液体中的应用研究，人们对离子液体自身的溶剂结构、溶剂化模型等基本问题的认识远远滞后，严重制约了离子液体中化学研究的理性发展。程津培教授团队利用精准测定的pK_a参数为探针，揭示了离子液体、离子液体-分子溶剂二元体系中的溶剂化规律。

该团队在六种非质子型和质子型离子液体中精确测量了酸度跨度为约20个pK_a单位、200多个有机化合物的500余个绝对酸度；首次系统建立了该类新型介质中pK_a标度。这些精准测定的pK_a对于揭示离子液体不同于分子溶剂的独特溶剂化行为以及建立离子液体中计算化学模型均起到了重要作用，如：揭示了低浓度的有机盐在弱极性离子液中可完全解离，有力地澄清了长期争论的“盐在离子液体中是否结为离子对”的问题（J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 5523–5526）；取代苯硫酚的pK_a在非质子型离子液中的Hammett相关图呈现出两条平行的直线，明显不同于分子溶剂中的单一线性相关图，据此首次发现了仅存在于离子液体中的“阳离子增强共振（Cation-Solvation-Assisted Resonance，CSAR）作用”（Org. Lett., 2014, 16, 5744–5747）；质子型离子液体中不同系列的有机酸的pK_a与水中pK_a参数相关揭示了阳离子上可提供氢键的质子数目决定不同质子型离子液体溶剂化行为（Chem. Sci., 2018, 9, 3538–3543）；首次发现了离子液体-二甲基亚砜二元溶剂中pK_a随组分“三段式”的变化趋势（图6），揭示了其区别于分子体系、特殊的溶剂化行为（Chem. Sci., 2020, 11, 3365–3370）。

图6. PhCH(CN)₂的pK_a随[Bmim][NTf₂]/DMSO摩尔比的变化趋势

3）磷氢试剂的活性及应用研究

氮杂环磷氢化合物是一类新兴的有机负氢试剂。由于这类化合物优异的负氢反应活性和催化性质，近年来被广泛用于不饱和底物的催化还原中。建立该类试剂P-H键的负氢反应活性定量标度可为新合成方法的理性开发和催化剂的高效设计提供了理论指导。

程津培教授团队利用线性自由能关系测定了一系列氮杂环磷氢试剂释放负氢的亲核参数（图7）。结果表明，这类试剂是目前已报道的、最强的中性非金属负氢试剂。基于此，解释了合成中观测到的不同磷氢试剂间的活性差异，并成功预测了新还原反应的可行性以及反应效率（Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 5983–5987）。

图7. 氮杂环磷氢试剂亲核参数标度

在后续研究中，该团队通过对含磷片段的极性的调控，开发了一类新的多功能磷氢试剂——能够作为负氢、氢原子和质子供体（图8）。利用物理有机化学手段，分别测定了其释放三类粒子的热/动力学参数；详细研究了相应的反应机理。热力学结果表明，该试剂是强的负氢供体、中等的氢原子供体、弱的质子供体。值得一提的是：该研究发现P-H键均裂生成的磷自由基物种是一类超强的单电子还原剂（E_ox= -2.39 V vs Fc）。针对三种断裂模式，初步探索了相应的合成应用。在非过渡金属体系中，由于X-H键的极性具有方向性，其很难同时满足三种断裂方式。该工作在提供了一类多功能氢供体的同时，也拓宽了人们对共价键本质的认识（Chem. Sci., 2020, 11, 3672-3679）。

图8. 新磷氢试剂的三种P-H键断裂模式

基于上述认识，该团队进一步尝试原位生成磷自由基物种，首次将其用于自由基反应中，成功开发了自由基脱卤/环化反应（Chem. Sci., 2020, 11, 4786–4790）、选择性自由基脱氧反应（Chem. Sci., 2020, 11, 8476–8481）。该团队开发的这种自由基反应活性被同行评价为该领域具有发展潜力的研究方向之一。近期，该团队系统总结了氮杂环状磷氢试剂的发展现状，并展望了该领域的未来发展前景（Natl. Sci. Rev., 2020, DOI: 10.1093/nsr/nwaa253）。

以上为程津培教授清华团队近年来具有代表性的工作成果，其它更多具体详细的信息请参考基础分子科学中心个人主页（http://cbms.chem.tsinghua.edu.cn/info/leaders/278  ）或发送邮件至jdyang@mail.tsinghua.edu.cn（杨老师）进一步讨论。该课题组长期开放博士后或科研助理岗位，欢迎有志于投身科学研究并对其研究方向感兴趣的同学联系。

导师介绍

程津培

https://www.x-mol.com/university/faculty/11987