南开大学汪清民教授课题组Chem Commun：可见光介导的异腈自由基插入反应构筑二氟烷基化螺吲哚

螺吲哚和spiroindolenine骨架广泛存在于天然产物和药物分子的核心骨架中（图1）。这些化合物及其衍生物具有广泛的药物活性，如抗肿瘤、抗菌、抗血小板、抗血栓、杀虫等。此外，它们是合成四氢咔啉和四氢咔唑的通用中间体。二氟烷基是一类重要的含氟官能团，能够提高药物分子的亲脂性，有效地改善药物的膜渗透性，促进药物的吸收，增加成药性。另外，CF₂可作为氧的等排体，取代磷酸盐类似物中的氧原子，因此其在医药、农药领域的应用广泛。

图1. 具有代表性的含有3-螺旋吲哚或3-螺旋吲哚啉骨架的天然和合成分子

异腈作为一种烷基自由基受体，可以用于串联反应构筑芳杂环。目前已有的报道表明异腈自由基可用于构筑吲哚、喹啉、异喹啉、喹喔啉、菲啶等杂环化合物，然而异腈二氟烷基化串联反应构筑的杂环多是菲啶类衍生物（图2），对于其它杂环骨架的构筑报道相对较少。近期，南开大学汪清民教授（点击查看介绍）课题组报道了一种可见光介导、利用异腈自由基插入反应构筑二氟烷基化螺吲哚的方法（图2）。相关研究成果发表在Chem. Commun.。

图2. 合成二氟甲基化氮杂环的自由基异氰酸酯插入反应

作者以异腈类化合物（1a）和溴二氟乙酸乙酯（2a）为底物对反应条件进行了筛选（表1）。当使用fac-Ir(ppy)₃（1 mol%）作为光催化剂，K₂HPO₄（2.0 equiv）作为碱，DMF作为溶剂，3瓦LED蓝光灯作为光源时，氩气保护下室温反应24小时，反应能以59%的收率得到目标产物（表1, entry 1）。随后作者对碱、光催化剂和溶剂进行了筛选，得到NaHCO₃为最优碱，fac-Ir(ppy)₃为最优光催化剂，DMSO为最优溶剂。作者进一步做了控制实验，该反应在没有光、没有催化剂和空气条件下均不能发生。至此得到了最佳的反应条件：1 mol% fac-Ir(ppy)₃作为光催化剂，2当量NaHCO₃作为碱，3瓦LED蓝光灯作为光源，DMSO作为溶剂，氩气保护下室温反应24小时。

表1. 反应条件的筛选a

在确定了最佳的反应条件后，作者对反应的底物适用范围进行了考查。首先，作者考查了底物异腈的适用性（表2）。当苯环上R¹是给电子基时（3e–3h）比拉电子基（3b–3d、3i、3j）更有利于反应进行，而取代基的位置（3b对3i，3e对3g）对反应没有影响。随后作者考查了吲哚上的取代基R²，发现反应大多可以得到良好的收率（3k-3o）。而当R³从甲基（3a）变为苯基（3p）时，产物的收率下降。

表2. 异氰酸酯的底物适用范围

接下来作者将底物2中的酯基改造为酰胺类化合物，并对其底物适用范围进行了考察（表3）。在最佳条件下，该反应可以以中等至良好的产率获得了二氟甲基化的螺[吲哚-3,3'-喹啉]衍生物3q-3z。当R为环状胺时，环的大小对产率没有影响（3q-3s）。并且具有其他氮杂环取代基（吗啉基、哌嗪基和3,4-二氢异喹啉-2-基）的分子也是合适的底物（3t–3x）。最后，作者评估了甲基取代基对异氰化物苯环的影响，发现它对与具有环胺取代基（3y和3z）的溴二氟乙酰胺的反应收率没有影响。

表3. 底物2适用范围

在探索了反应的底物适用范围之后，作者对反应的机理进行了研究。在最优条件下，当加入1当量的自由基抑制剂BHT时，反应的产率降至20%，而加入1当量的自由基捕获剂TEMPO时，产率降至10%，此外，通过高分辨检测到了2-氟乙酸乙酯基团的BHT和TEMPO加合物（图3a）。为了进一步研究反应机理，作者以1f为底物进行了光开/关实验，并根据实验结果排除了自由基链式反应历程的存在（图3b）。

图3. 机理实验

基于机理实验和相关文献报道，作者提出了如下的反应机理（图4）。在光照条件下，光催化剂被激发到激发态，激发态光催化剂[fac-Ir^III(ppy)₃] *被溴乙酸乙酯2a氧化，生成自由基A。生成的自由基插入异氰酸酯中生成中间体B，该中间体B经过环化反应形成自由基中间体C，随后被fac-Ir^IV(ppy)₃氧化生成碳正离子中间体D。中间体D进一步失去质子得到最终产物3a。

图4. 可能的反应机理

总结

汪清民教授课题组发展了一种3-(2-异氰基苄基)吲哚与溴代二氟乙酸酯或溴代二氟乙酰胺的可见光诱导的自由基异氰酸酯插入反应，用于合成二氟甲基化的螺[吲哚-3,3'-喹啉]衍生物。该反应具有良好的官能团耐受性、广泛的底物范围以及较高的收率，为含氟螺环药物的开发提供了一种很好的合成手段。

本篇工作通讯作者为南开大学的汪清民教授和宋红健副研究员。访问学者天津农学院张静静博士和南开大学硕士研究生许文涛为该论文的共同第一作者，南开大学刘玉秀副研究员、李永强教授和硕士研究生屈艺为该工作的顺利进行做出了重要贡献。上述研究工作得到了国家自然科学基金（21977056，21732002）和天津技术专家计划(19JCTPJC57800）和南开大学基础研究基金(63191523)的支持。

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Visible-light-induced radical isocyanide insertion protocol for the synthesis of difluoromethylated spiro[indole-3,3'-quinoline] derivatives

Jingjing Zhang, Wentao Xu, Yi Qu, Yuxiu Liu, Yongqiang Li, Hongjian Song, Qingmin Wang

Chem. Commun., 2020, 56, 15212-15215, DOI: 10.1039/d0cc06645a

导师介绍

汪清民

https://www.x-mol.com/university/faculty/11909

https://chem.nankai.edu.cn/info/1034/9591.htm