β2受体激动剂在治疗慢性呼吸系统疾病和心衰方面的研究进展

哮喘和慢性阻塞性肺病 (Chronic obstructive pulmonary disease, COPD) 是呼吸系统比较常见的两种疾病，且愈来愈威胁人类的健康，预计到2030年COPD将会成为导致人类死亡的第三大疾病。全球疾病负担研究 (The Global Burden of Disease) 机构发现2017年全球有哮喘患者2.72亿，COPD患者有2.99亿。发病率和死亡率在逐年上升，给社会造成巨大的经济负担。心力衰竭是众多心血管疾病的终末表现形式，5年死亡率高达50%。根据《中国心血管病报告2015》，中国人的心血管疾病发病率和死亡率自2002年有记录开始一直呈现上升趋势。

近日，沈阳药科大学程卯生教授（点击查看介绍）团队针对β₂受体激动剂在治疗哮喘、COPD和心衰的研究进展进行了综述，该课题组自七十年代起，开始进行β₂受体激动剂的研究，其间完成了多种β₂受体激动剂，例如：马布特罗、福莫特罗、茚达特罗、奥达特罗等品种的合成与开发，同时合成了大量新化合物进行活性筛选。研究中发现2-氨基-2-苯基乙醇类化合物具有较好的兴奋β₂受体的作用，报道了原创候选药物川丁特罗，目前已完成Ⅲ期临床研究。最新研究发现2-氨基-2-芳基乙醇类β₂受体激动剂具有G_s-功能选择性β₂受体激动活性，可能开发成为新型抗心力衰竭药物，有望进一步拓展成熟药靶β₂受体的临床价值。

哮喘是由多种因素引起的，以可逆性气道阻塞、气道高反应性和气道炎症为特征的免疫变态反应性疾病。COPD是一种以不完全可逆性气流受限为特征的疾病，气流受限呈进行性发展，多与肺部对有害颗粒和气体的异常炎症反应相关。目前，用于治疗哮喘和COPD的药物主要有长效β₂受体激动剂（LABA）、长效M3受体拮抗剂（LAMA）、LABA/LAMA、激素类药物 (ICS) /LABA/LAMA的联合用药和PDE4抑制剂，联合使用ICS对于缓解严重的哮喘和COPD症状有很大的帮助，长效β₂受体激动剂仍然是治疗哮喘和COPD的一线药物。

心衰的病理生理是各种心血管疾病所致的心脏功能障碍综合征，在过去的25年内，β肾上腺素受体拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体Ⅱ拮抗剂单独或联合用药，常用于治疗心力衰竭。越来越多的研究表明，开发偏向性配体可能为治疗心脏疾病提供新的思路，基于GPCR功能选择理论，可以选择偏向激活G_s通路的β₂受体激动剂，而非对激活G_s和G_i通路无偏向性的β₂受体激动剂，作为治疗心力衰竭的候选药物。

相关上述内容的综述近期发表在Journal of Medicinal Chemistry 上，文章第一作者为沈阳药科大学大学2019级药物化学博士研究生邢刚，沈阳药科大学程卯生教授和胡耀豪副教授为本文的共同通讯作者。

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Recent Advances in β₂-Agonists for Treatment of Chronic Respiratory Diseases and Heart Failure

Gang Xing, Anthony Yiu-Ho Woo*, Li Pan, Bin Lin, and Mao-Sheng Cheng*

J. Med. Chem., 2020, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c01195

导师介绍

程卯生，沈阳药科大学教授，主要围绕抗哮喘、抗消化性溃疡及抗肿瘤药物开展创新性研究，研究方向涉及基于靶点结构的新药研发、天然活性物质的全合成及结构改造、现代金属有机化学方法学和制药工艺学等。主持国家863计划项目2项，科技部新药创制重大专项3项，国家自然科学基金项目9项(含重点项目1项)，及其他科技项目30余项。已在国内外科技期刊上发表论文437篇，申请专利79项，授权专利36项。主编和参编各类著作14部。研究成果荣获国家科技进步二等奖1项，省部级科技奖励8项，其它奖励20余项。现已培养博士后6人，博士48人，硕士88人。科研成果实现高效转化，获国家二类新药证书6个、四类新药证书2个，与企业签订技术转让合同10余份。

https://www.x-mol.com/university/faculty/49792