钴卟啉催化的分子间不对称自由基碳氢键胺化

自由基反应因其高活性、条件温和、官能团兼容性好等优势，在有机合成领域具有广泛的应用。但是，控制自由基反应的选择性，尤其是控制其对映选择性，仍然是自由基化学领域的重要挑战之一。美国波士顿学院（Boston College）的X. Peter Zhang教授（点击查看介绍）课题组，基于其团队多年发展的金属自由基催化（Metalloradical Catalysis; MRC）的研究，设计并合成了一系列结构独特的手性酰胺钴卟啉催化剂，成功实现了多种重要的自由基反应的不对称催化。

基于前期对分子内不对称自由基碳氢键胺化的系统研究（图1A; Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 2670; J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 12388; J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 18160）。该团队最近首次实现了分子间的不对称自由基碳氢键胺化反应（图1B）。其催化机理如图1B所示，在被手性钴卟啉催化剂活化后，有机叠氮生成对应的α-Co(III)-氮自由基I_B。该氮自由基随后进行分子间的碳氢键的的氢原子攫取，生成对应的碳自由基^aII_B以及α-Co(III)-氮氢中间体^bII_B。在分子间的自由基取代反应后，重新生成钴卟啉催化剂和具有光学活性的手性胺产物。

图1. 钴卟啉催化的分子内/分子间不对称自由基碳氢键胺化反应机理

首先，作者以对甲氧基苯乙酸乙酯1a作为模型底物和以多氟取代的苯基叠氮1b作为胺源来考察了反应的配体效应（图2A）。研究发现，钴卟啉配体的手性酰胺以及非手性的芳环取代部分都对反应的活性和选择性有着不同程度的影响。利用新型的手性催化剂[Co(P6)]，目标产物2a的收率可达95%，对映选择性也高达97%。根据理论计算优化的立体模型可以推测，底物和催化剂之间多重氢键，π-π键及范德华力等多种弱非共价键的协同相互作用（图2B）是使得催化剂[Co(P6)]展现出的高反应活性和选择性的主要原因。此外，在该催化剂条件下以乙基苯1A以及苯乙酰胺1B作为胺源的实验结果也从侧面进一步证明了分子间氢键对提高反应活性和选择性起到了重要的作用（图2C）。

图2. 钴卟啉催化的分子间不对称自由基碳氢键胺化的配体效应

在确定最优反应条件后，作者对底物的适用范围进行了探究（图3）。结果表明，一系列多氟取代的苯基叠氮可以高效地得到对应的手性氨基酸酯（图3A）。该反应同时适用于一系列具有不同电子效应和位阻效应的苯乙酸酯类衍生物的不对称碳氢键胺化。而反应体系对于吲哚、吡咯以及噻吩等杂化骨架也具有非常好的官能团耐受性（图3B）。此外对于苄基烯酸酯（图3C）及苄基炔酸酯（图3D）类衍生物，[Co(P6)]也同样展现出了较高的反应活性以及很好的对映选择性。

图3. 钴卟啉催化的分子间不对称自由基碳氢键胺化的底物范围

最后，作者对提出的自由基反应机理进行了系统性的研究（图4）。电子顺磁共振（EPR）实验证实了α-Co(III)-氮自由基的生成（图4A）。在动力学同位素效应实验中，通过分子间竞争确定的KIE值高达8.1，表明反应经历了分子间的HAT过程（图4B）。一系列对位具有不同电性取代基的底物的竞争实验结果表明了多氟苯胺氮自由基中间体的亲电性（图4C）。自由基捕获实验（图4D）以及烯丙基作为底物所观察到的多种烯丙胺异构体产物的生成（图4E）直接证明了反应中碳自由基中间体的存在。最后，手性薄荷醇衍生的苯乙酸酯的实验表明，该催化体系同样可以实现对手性化合物的绝对立体选择性控制（图4F）。

图4. 钴卟啉催化的分子间不对称自由基碳氢键胺化的机理研究

小结

在多年对钴卟啉促进的金属自由基催化（MRC）的研究基础上，X. Peter Zhang课题组首次实现了分子间的不对称自由基碳氢键胺化。该反应体系具有反应条件温和、底物适用范围广、氢源底物作为限制试剂（limiting reagent），对映选择性高等一系列优势，为手性氨基酸衍生物的合成提供了新的思路。作者认为，手性酰胺钴卟啉催化剂的精确设计及合成是该反应成功的关键。该工作发表在J. Am. Chem. Soc.上，金利美博士和胥攀博士为该文的共同第一作者，博士研究生谢晶晶为该工作提供理论计算支持，X. Peter Zhang教授为该文的通讯作者。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Enantioselective Intermolecular Radical C–H Amination

Li-Mei Jin, Pan Xu, Jingjing Xie, X. Peter Zhang*

J. Am. Chem. Soc., 2020, DOI: 10.1021/jacs.0c10415

导师介绍

X. Peter Zhang

https://www.x-mol.com/groups/zhang_xiaoxiang