设计和合成环约束novobiocin类似物抑制Hsp90，抗癌化疗药物新方向

热休克蛋白90（90 kDa heat shock protein，Hsp90）是一种分子伴侣，可以保证相关蛋白质的正确折叠，对于保持胞内平衡和响应细胞应激至关重要。在癌细胞中，很多Hsp90相关蛋白质（例如HER2、Raf1、Akt、MET、Src、CDK4等）的突变或过度表达，有助于癌细胞的恶性转化和致癌表型维持。抑制Hsp90为同时扰乱多个致癌途径带来了机会。

Hsp90的C端抑制剂是一种新的癌症化疗用药，novobiocin是第一个有此类药效的天然产物，但是它抑制肿瘤细胞增殖的活性比较低。与N端抑制剂不同，novobiocin不诱导促生存热休克反应（pro-survival heat shock response）。

基于结构-活性关系的计算研究，美国堪萨斯大学的科学家们最近报导了环约束（ring-constrained）novobiocin类似物库的设计、合成及评估，更深入地揭示了Hsp90的C端结合位点的特征，为开发高生物活性的Hsp90抑制剂指明了道路。

科学家们合成的众多novobiocin类似物，对癌细胞的半抑制浓度（IC₅₀）可以低至μM甚至nM量级，其中一个的IC₅₀为200nM左右。

http://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/ml5004475?ref=ec-highlight