Ni催化咪唑环选择性C-H键环化反应的机理研究

咪唑类骨架广泛存在于生物活性分子中，咪唑衍生物的构建和修饰尤其是带有立体中心的咪唑化合物的合成具有重要意义。2018年，南开大学的叶萌春教授课题组报道了手性二级膦氧配体锚定的Ni-Al双金属催化体系（图1a），成功实现了咪唑环C-H键的选择性环化以及立体性控制，反应产物为单一的exo型化合物（J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 5360）。德国哥廷根大学的Lutz Ackermann教授课题组在2019年成功实现了无需有机铝试剂条件下的Ni/JoSPOphos催化咪唑环C-H键选择性环化反应（图1b），反应产物为单一的endo型化合物而且同样具有很高的立体选择性（Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 1749）。而且，该课题组通过预催化剂Ni(cod)₂和JoSPOphos配体的反应得到了稳定的镍烯丙基配合物，该配合物可以催化咪唑底物的分子内烷基化反应，因此作者推测该烯丙基配合物为反应的活性催化剂。

图1. 镍催化咪唑环C-H键的选择性环化反应。图片来源：Chem. Sci.

对于过渡金属催化的烯烃氢芳基化反应的机理，目前已经有大量的实验和理论研究工作报道，但针对上述镍催化咪唑选择性环化反应中的碳氢键活化模式以及立体选择性控制的内在因素仍然缺乏深入的认识。近日，山东师范大学的刘建标副教授课题组和德国哥廷根大学的Lutz Ackermann教授课题组合作对Ni/JoSPOphos催化咪唑环C-H键选择性环化反应的机理进行了系统的理论和实验研究，相关成果近期发表于Chem. Sci.杂志上。

针对图1b中的反应，其C-H键活化方式可能存在四种机理，即Ni(II)催化的σ-CAM（σ-complex assisted metathesis）机理、Ni(0)催化的氧化加成（oxidative addition）机理、LLHT（ligand-to-ligand hydrogen transfer）以及本论文提出的新型σ-CAM机理。计算结果表明之前推测的Ni(II)催化σ-CAM机理在动力学上不可行，其反应活化能垒高达46.9 kcal/mol，而Ni(0)催化的氧化加成机理同样在动力学上不可行。最终的催化循环过程如图2所示，从化合物c3出发，有两个反应通道可以产生环化中间体B。Path a为LLHT机理，其中C(sp²)-H氧化加成以及迁移插入同时发生。Path b为新型σ-CAM机理，即依次经过P-H氧化加成以及迁移插入得到中间体A，随后发生σ-CAM基元过程得到中间体B。计算结果表明LLHT和σ-CAM机理过程均为优势反应通道，且最后发生的还原消除步骤不可逆，为整个催化循环过程的决速步并最终决定反应的对映体比率。

如上所述，Ni(II)催化的σ-CAM机理在动力学上不可行，那如何理解实验上观测到的镍烯丙基配合物3的催化活性呢？进一步的GC-FID实验分析表明，在配合物3催化环化反应过程中观测到了1,3-环辛二烯（1,3-cod）的产生。基于这一实验结果，作者提出了从配合物3再生活性催化剂c3的机理（图2中的Path c），即依次进行β-H消除和还原消除过程，重新进入Ni(0)/Ni(II)催化循环过程。

图2. 催化循环过程。图片来源：Chem. Sci.

小结

刘建标副教授课题组和Lutz Ackermann教授课题组合作对Ni/JoSPOphos催化咪唑环C-H键选择性环化反应进行了系统的理论和实验研究，明确了C(sp²)-H的具体活化机制以及最终的催化循环过程。相关研究成果有利于深入理解Ni/JoSPOphos体系的独特催化性质，对进一步拓展催化反应范围以及发展新型对映选择性碳氢键转化反应具有一定的指导作用。这一成果近期发表在于Chem. Sci.杂志上。论文第一作者（及共同通讯作者）为刘建标副教授，共同通讯作者为陈德展教授和Lutz Ackermann教授。该工作得到了山东省优青项目以及国家自然科学基金的大力支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Understanding the unique reactivity patterns of nickel/JoSPOphos manifold in the Nickel-catalyzed enantioselective C-H cyclization of imidazoles

Jian-Biao Liu,* Xin Wang, Antonis Messinis, Xiao-Jun Liu, Rositha Kuniyil, Dezhan Chen,* Lutz Ackermann*

Chem. Sci., 2020, DOI: 10.1039/D0SC04578K