Nano Lett.┃炎症靶向的纳米药物用于类风湿关节炎的治疗

英文原题：Inflammation-Targeted Celastrol Nanodrug Attenuates Collagen-Induced Arthritis through NF-κB and Notch1 Pathways

通讯作者：帅心涛，中山大学材料科学与工程学院；李景果，河南省人民医院，郑州大学人民医院

作者：Lemei An (安乐美), Zhanrong Li (栗占荣), Liuqi Shi (石刘奇), Liujun Wang (王留君), Yong Wang (王勇), Lin Jin (靳林), Xintao Shuai (帅心涛), Jingguo Li (李景果)

类风湿关节炎（Rheumatoid arthritis, RA）是一种以关节受累为主要表现的自身免疫性疾病。最新的流行病学调查显示，在我国大陆地区，RA发病率约为0.42%，病程15年以上的致残率高达61.3%，给家庭和社会带来沉重的负担。RA的治疗目标是降低致残率、提高患者生活质量。目前治疗药物主要有改善病情抗风湿药、糖皮质激素、非甾体类抗炎药、生物制剂及中草药。然而，患者对上述药物的有效应答率仍有待进一步提高。雷公藤红素（Celastrol, Cel）具有抗炎、抑制骨侵蚀等作用，但是其全身脏器毒性大、水溶性差、静脉给药频繁限制了其进一步应用。过去关于Cel治疗RA的体系局限于外用，尚无全身应用Cel治疗RA的体系报道。因此，开发高效Cel制剂治疗RA具有重要的研究意义和应用价值。

本研究中，作者设计了一种炎症敏感型雷公藤红素纳米胶束，用于胶原诱导关节炎（CIA）小鼠模型，研究其抗RA效果。炎症靶向纳米药物抑制RA滑膜炎症及关节破坏机制示意图如图1所示，纳米药物可以在CIA小鼠炎症部位靶向聚集和释放药物，通过抑制巨噬细胞NF-κB和Notch1信号通路发挥优越的抗炎作用（图1）。

图1. 炎症靶向纳米药物用于抑制RA滑膜炎症及关节破坏机制示意图。

首先，作者合成和制备了负载Cel的纳米药物（C-PEPS），并通过研究纳米粒子的粒径与分布和荧光变化情况以及巨噬细胞摄取和释放行为，在体外验证了纳米药物的炎症敏感性和对巨噬细胞的高效靶向性（图2）。随后，作者进一步研究了C-PEPS对活化巨噬细胞的抑炎效果。C-PEPS能被LPS活化的巨噬细胞快速摄取，并通过抑制NF-κB和Notch1信号通路发挥抗炎作用（图3）。

图2. 纳米药物的炎症敏感性和巨噬细胞高效靶向性。在炎症环境下，粒径大小及分布变化（A）和荧光变化（B）显示出该纳米粒子具有良好的炎症敏感性。细胞摄取和释放行为（C）验证了纳米药物的炎症敏感性和对巨噬细胞的高效靶向性。

图3. 纳米药物在体外有效抑制M1型巨噬细胞的表达。研究结果显示，雷公藤红素可以抑制活化巨噬细胞iNOS、TNF-α、IL-6水平，通过抑制NF-κB和Notch1信号通路发挥抗炎作用。

鉴于C-PEPS良好的体外抗炎效果，作者进一步通过CIA模型研究纳米药物体内的抑炎效果。研究发现，C-PEPS可以在肿胀关节部位靶向富集，纳米药物显示出的缓释药物特性，使得给药频次由一天一次减低为10天一次，大大降低了药物毒副作用。同时，CIA模型在临床评分、关节肿胀情况、组织病理学和蛋白水平上证实C-PEPS具有很好的临床疗效（图4和5）。

图4. 纳米药物动物体内炎症部位靶向聚集和有效减轻CIA小鼠的临床症状。研究结果显示，纳米药物可在小鼠关节炎部位靶向聚集和缓慢释放（A），降低给药频次，减轻药物毒副作用。在临床评分、关节肿胀情况、组织病理学和蛋白水平上证实C-PEPS具有很好的临床疗效（B，C和D）。

图5. 雷公藤红素纳米药物有效缓解RA疾病模型的进展。小鼠大体照片、关节CT、H&E、甲苯胺蓝(T&B)、番红O-快绿FCF软骨染色(SO-FG)染色（A）以及关节病理滑膜炎、骨侵蚀、软骨降解评分分析（B）均表明雷公藤红素纳米药物具有良好的抗RA效果。

此外，器官的免疫组化和血清毒理学参数评估结果未显示出明显毒性，表明该纳米药物具有良好的生物安全性。本研究提供了一种有效的抗RA治疗策略，为Cel应用于临床RA治疗提供了理论依据，具有良好的应用前景。本研究首次报道了基于炎症响应型聚合物用于类风湿关节炎的研究，有望成为一种理想的抗关节炎治疗策略。

本研究的相关结果已发表于Nano Letters。该研究得到了国家自然科学基金项目、河南省“中原青年拔尖人才”支持计划、广东省重点领域研发计划项目、河南省立眼科医院基础研究专项的资助。

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Inflammation-Targeted Celastrol Nanodrug Attenuates Collagen-Induced Arthritis through NF-κB and Notch1 Pathways

Lemei An, Zhanrong Li, Liuqi Shi, Liujun Wang, Yong Wang, Lin Jin, Xintao Shuai*, Jingguo Li*

Nano Lett., 2020, 20, 7728–7736, DOI: 10.1021/acs.nanolett.0c03279

Publication Date: September 23, 2020

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（本稿件来自ACS Publications）