上海有机所孟繁柯课题组Angew：钴催化的环丙烯的不对称氢烷基化反应

作为最小的碳环，环丙烷因为其独特的成键模式与潜在的环张力而具有重要的研究价值。手性环丙烷是许多天然产物或生物活性分子中的关键结构单元，也是有机合成中的重要合成中间体。因此，发展一种非对映和对映选择性地制备官能团化的烷基环丙烷的方法对于复杂分子的合成与药物开发具有重要意义。此前报道过的对映选择性地合成环丙烷结构的方法主要有：金属催化的卡宾对末端烯烃的插入反应；烯丙醇或高烯丙醇的Simmons-Smith环丙烷化反应；共轭加成串联活化烯烃环化成环丙烷等。尽管这些方法能达到较高的选择性，但一些限制依然存在：对于卡宾插入和共轭加成串联环化要求有吸电子取代基对于烯烃经行活化，而Simmons-Smith环丙烷化则要求有导向基团的存在。另外一种更加普适性的策略则是催化的环丙烯的氢烷基化反应，无需预先安装特定官能团，就可以通过单一转化制备出多种多取代的环丙烷。早期Marek课题组的工作利用格氏试剂或锌试剂在铜催化下的可以在环丙烯上引入简单烷基，但是该方法只能引入无官能团的简单烷基，同时会产生化学计量的副产物。

过渡金属催化的环丙醇开环产生的高烯醇金属盐参与的偶联反应或对不饱和碳碳键的加成反应可以用于β-官能团化酮的合成，但其中对映选择性的转化的例子寥寥无几。仅有的一例是由Yoshikai课题组报道的高烯醇钴对于氧杂桥环烯烃的立体选择性的加成，但底物范围也限于氧杂桥环烯烃。

近日，上海有机所孟繁柯（点击查看介绍）课题组利用简单易得的环丙醇开环原位产生的高烯醇钴中间体，使用商业可得的(S,S)-Et-DuPhos配体与Co(OAc)₂组合为催化剂，设计了钴催化环丙烯的不对称氢烷基化反应，高立体选择性构建了烷基取代环丙烷。该反应反应条件温和，底物范围广，官能团兼容性好，为原子经济性的反应。相关工作发表在Angew. Chem. Int. Ed.上。

Scheme 1. Catalytic enantioselective transformations of cyclopropenes and cyclopropanols.

作者首先选择3,3-二取代环丙烯1a与环丙醇2a作为模板底物，对于配体、溶剂、反应温度经行筛选，发现在最优的配体4h、溶剂MeCN下，当钴盐上的配阴离子为醋酸根时（即Co(OAc)₂为钴源），作为添加剂的外加质子源MeOH和碱DABCO都不是必须的。

Table 1. Optimization of reaction

在优化条件下，作者对该反应的底物普适性经行了探究。对于环丙烯的芳基上不论是吸电子基团、给电子基团、邻位位阻基团和杂芳环都高效地得到高立体选择性地产物。

Scheme 2. Scope of cyclopropenes.

对于环丙醇上不论是吸电子取代、富电子取代芳基或是杂芳基、烯基都能很好兼容。对于邻位带位阻的芳基环丙醇（5h）和烷基取代环丙醇（5o）则得到稍低的对映选择性。

Scheme 3. Scope of cyclopropanols. [a] The reaction was performed at 25 ℃. [b] The reaction time was 20 h.

值得一提的是，对于酯基取代环丙醇这类有挑战性的底物在该体系下也能很好反应。因为酯基的强吸电子性可能会导致形成高烯醇钴时酮羰基的氧对于钴中心配位能力减弱，从而降低高烯醇钴的反应活性。但通过加入20 mol%的碱DABCO和15当量的MeOH，同时降低催化剂当量和反应浓度，能够以稍低的收率和最高>95:5 dr, 98:2 er得到一系列含环丙烷的α-酮酯，这是一类重要的合成中间体，对于有生物活性的分子的合成有重要意义。

Scheme 4. Scope of reactions with the ester-containing cyclopropanol.

为了证明该反应的实用性，作者对进行了一系列的衍生化实验。产物的酮可以经CBS还原得到相应的手性醇；也可以经Baeyer-Villiger氧化得到酯；产物α-酮酯可以经Dakin氧化得到羧酸，后经Curtius重排得到胺；而烯基取代环丙醇的氢烷基化产物α,β-不饱和酮可以被高效地还原为饱和的烷基酮，解决了烷基取代环丙醇对映选择性低的问题。

Scheme 5. Functionalization.

最后作者经初步的机理实验表明：第一，高烯醇钴以syn-加成到环丙烯上位阻小的一侧，且形成的手性碳钴键在后续质子化中不会发生异构化；第二，当投入1:1的氘代与非氘代环丙醇时，环丙烷上有22%的氢被氘代，说明质子转移步骤（II到III或者VII到3a）可能为决速步。令人意外的是，作者还发现在酮的α-位有10%的氢被氘代，对此，作者又进行了控制实验，结果表明羰基α-位的氘可能是由高烯醇钴中间体的烯醇化引入的。

Scheme 6. Preliminary mechanistic studies.

总结

孟繁柯课题组发展了首例钴催化的利用环丙醇原位产生高烯醇钴对环丙烯的不对称氢烷基化反应，可以高效高立体选择性原子经济的构建手性的三取代环丙烷。文章第一作者是上海有机所博士生黄巍。

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Cobalt‐Catalyzed Diastereo‐ and Enantioselective Hydroalkylation of Cyclopropenes with Cobalt‐Homoenolates

Wei Huang, Fanke Meng

Angew. Chem. Int. Ed., 2020, DOI: 10.1002/anie.202012122

导师介绍

孟繁柯

https://www.x-mol.com/university/faculty/46702