南科大舒伟课题组Angew：镍催化烯酰胺的区域选择性、对映选择性还原氢烷基化、氢苄基化及氢炔丙基化反应

α-手性酰胺广泛存在于众多生物活性分子中，并可以作为合成其它手性砌块的前体。因此，发展高效、高对映选择性地合成α-手性酰胺的方法非常重要。过渡金属催化不对称烷基-烷基交叉偶联是构建α-手性酰胺的重要方法。近年来，过渡金属催化，特别是廉价过渡金属镍催化的外消旋烷基卤代物与烷基金属试剂进行不对称交叉偶联反应取得了巨大突破和广泛进展 (图1a)。该类策略的缺点是需要使用化学计量、空气湿气敏感的有机金属试剂。一种避免使用有机金属试剂的方法是通过金属氢化物对烯烃发生氢化金属化，从而原位生成烷基金属物种，并利用该中间体直接进行交叉偶联反应，实现使用简单易得的烯烃作为有机金属试剂的替代物 (图1b)。使用该策略，Gregory C. Fu 课题组实现了镍催化α-溴代酰胺与烯烃在有机硅烷存在下的不对称烷基-烷基交叉偶联反应。通过Ni-H对单取代烷基烯烃的非手性迁移插入，原位生成的烷基镍物种与α-溴代酰胺发生不对称交叉偶联反应，产生的手性碳原子中心与新形成的碳碳键位于同一个碳原子上。然而，未活化烷基卤代物和多取代烯烃在该策略中并不适用。另外，Buchwald 课题组发现Cu-H可以对多取代烯烃进行对映选择性迁移插入形成手性烷基铜物种，该物种可以进一步发生C-N成键反应，产生的手性碳原子中心位于新成C-N键的α位。南方科技大学舒伟课题组猜想Ni-H是否可以发生与Cu-H相类似的迁移插入历程。通过Ni-H对多取代烯烃对映选择性迁移插入，生成手性烷基镍中间体。该中间体可与普通的有机卤化物（烷基、苄基、炔丙基）发生交叉偶联反应形成新的碳碳键，进而生成手性碳原子中心位于新形成C-C键α位的产物（图1c）。

图1. 烷基-烷基偶联反应构建饱和碳手性中心

作者选择α-甲基丙烯酰胺衍生物1a与苯丙基碘2b为模板底物进行尝试（图2）。通过系统的条件筛选发现：使用NiBr₂•glyme (10 mol%)为催化剂，新发展的手性双噁唑啉L12（12%）为配体，在三甲氧基硅烷（3 equiv），一水磷酸钾（3 equiv）和叔丁醇（4 equiv）存在条件下，以75%产率和93% ee得到不对称还原氢烷基化产物3a。

图2. 反应条件-配体的筛选

在优化的反应条件下，作者对烯酰胺的普适性进行了考察（图3）。作者首先考察了酰胺芳基取代基电性、位阻等的影响。含有给电子、拉电子取代基及多个取代基的芳基酰胺均能很好地参与反应，以良好的收率及90-96% ee得到相应的不对称还原氢烷基化产物（3b-3n）。接下来，作者对烯酰胺α-位及β-位的取代基进行了考察发现：α-位长碳链烷基取代基、以及羟基、酯基、醚、氰基、卤素等官能团都能兼容，β-位也可以引入烷基取代基，以中等到良好的收率（35%-73%）和优秀的ee值（82%-94% ee）生成相应α-手性酰胺产物（4a-4j）。

图3. 烯酰胺类底物普适性考察

接下来，作者对有机卤化物的普适性进行了探索，发现该反应具有很好的官能团兼容性（图4）。含有各种常规官能团和杂环的烷基碘化物均能很好地参与反应，以优异的产率（53%-80%）、对映选择性（89%-95% ee）得到相应的目标化合物（5a-5s）。烷基溴化物如溴乙酸乙酯5t（产率55%，89% ee ），溴乙腈5u（产率63%， 90% ee）也能很好地适用。环状二级烷基碘代物也能很好地发生反应（5v和5w）。另外，各种取代的炔丙基溴和苄基溴均能很好地参与反应，以优异的产率（65%-97%）和对映选择性（88%-95% ee）得到相应的还原氢炔丙基化和氢苄基化产物（6a-6c和7a-7e）。

图4. 烷基、炔丙基、苄基卤化物适用性考察

为了进一步验证该策略的合成应用价值，作者将该方法应用到药物分子和复杂天然产物分子的后期修饰中，以良好的收率和优异的对映选择性得到了相应的还原氢烷基化产物（图5）。

图5. 药物分子或者天然产物衍生物的后期修饰

接下来，作者初步探究了该反应的机理（图6）。首先，作者考察了同时含烯酰胺和烯酯结构的化合物9和11的反应活性（eqs. 1 和2）。有趣的是，只有烯酰胺发生还原氢烷基化反应，而烯酯部分只发生了还原反应的产物10（54%, 96% ee）和12（57%, 94% ee），这说明酰胺基团在反应过程中具有重要的导向作用。接着，作者用氘代硅烷进行了同位素标记实验（eq. 3）。产物和副产物中氘的数量和位置表明，Ni-D插入步骤在反应中可能是不可逆的。另外，使用当量的镍催化剂和手性配体进行的分步反应也能顺利地得到目标产物3a（eq. 4），表明烷基镍物种是该反应的可能中间体。

图6. 反应机理探究实验

根据初步机理实验结果和相关的文献报道，作者提出了可能的反应机理（图7）。首先，二价镍被还原生成一价镍，一价镍在碱和有机硅烷的作用下生成镍氢中间体A。A对烯烃发生立体选择性地迁移插入反应生成中间体B或者B’。B和B’之间不能互相转化。其中B’质子化生成副产物，而B与有机卤化物进一步发生氧化加成生成中间体C。C进而发生还原消除得到目标氢官能团化产物并重生一价镍催化剂。

图7. 可能的反应机理

总结

南方科技大学舒伟课题组使用有机硅烷和有机卤代物实现了镍催化烯酰胺的反马氏形式不对称还原氢官能团化反应，包括不对称还原氢烷基化、氢苄基化和氢炔丙基化反应，成功在新形成的饱和碳碳键的α-位构建三级手性碳原子中心。该反应具有很高的对映选择性和区域选择性，并拥有优秀的底物范围普适性等特点，成功构建一系列α-叔碳酰胺。这一成果近期发表在Angewandte Chemie International Edition 上。文章第一作者是南方科技大学博士后石楼博士，研究助理邢令令和胡文博对文章也有重要贡献，通讯作者为南方科技大学舒伟副教授。

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Regio- and Enantioselective Ni-Catalyzed Formal Hydroalkylation, Hydrobenzylation and Hydropropargylation of Acrylamides to α-Tertiary Amides

Lou Shi, Wei Shu

Angew. Chem. Int. Ed., 2020, DOI: 10.1002/anie.202011339

研究团队简介

舒伟博士，副教授、课题组长、博士生导师。2005年本科毕业于南开大学，获理学、经济学双学士学位；2010年博士毕业于中国科学院上海有机化学研究所，师从麻生明研究员和贾国成教授，获中科院院长优秀奖；博士毕业后分别于苏黎世大学、普林斯顿大学和麻省理工学院从事博士后和研究工作；2018年加入南方科技大学化学系开展独立研究。迄今为止，舒伟博士在Nat. Commun., JACS, ACIE 等国际一流期刊发表论文27篇，其中JACS 3篇，ACIE 7篇，Nature Commun. 1篇，ACS Catal. 2篇，Chem. Sci. 1篇。授权专利2项，研究领域涉及可见光催化、过渡金属催化、不对称催化、微流体化学、自由基化学、药物化学等。目前课题组在不对称催化、廉价金属催化、可见光催化及自由基化学等领域取得良好积累和多项成果，欢迎具有热爱化学、踏实、勤奋努力的同学加入本课题组，共同奋斗和成长。

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