环己二烯酮联烯酯的去对称化分子内Rauhut–Currier反应

联烯酯由于容易制备且反应活性较高，一直以来被广泛用于路易斯碱催化的研究。联烯酯在路易斯碱的作用下形成的两性离子中间体能够以多个极限共振式存在，从而被用于多样性导向合成。当两性离子中间体被活泼烯烃捕获时，在不同条件下能够发生[3+2]环加成反应或者联烯酯的Rauhut–Currier反应（Figure 1）。

Figure 1 | Allenoate activations via Lewis base catalysis.

最近，新加坡国立大学的卢一新教授（点击查看介绍）课题组报道了β-ICD不对称催化环己二烯酮联烯酯的去对称化分子内Rauhut–Currier反应，得到了含有联烯酯结构的双环内酯产物。该反应条件温和，催化剂用量可以低至1 mol%。当联烯末端引入取代基后，他们成功实现了动力学拆分得到三取代的手性联烯酯。相关论文发表于Nature Communications，第一作者为博后姚伟军，毕业于浙江大学化学系，现就职于浙江理工大学。

作者首先选择4位甲基的环己二烯酮联烯酯1a作为底物对反应条件进行了筛选，得出最佳反应条件为：1 mol% β-ICD为催化剂，在乙酸乙酯0.05M的浓度下室温反应24小时可以96%的产率和96%的ee值得到产物。在最佳条件下，作者对底物普适性进行了考察，底物不管是带直链、支链、酯基还是芳基、炔基都能高效地得到目标产物，ee值最高可达98%。由于位阻原因，含有异丙基或者芳基邻位甲基的底物ee值略有降低分别至91%、90% （Figure 2）。

Figure 2 |Scope of the intramolecular allenoate Rauhut–Currier reaction catalyzed by β-ICD.

随后，作者将注意力转移至该反应的动力学拆分上，从γ甲基取代的联烯酯6a出发，在之前的最佳反应条件下可以顺利地高产率地得到目标产物，只是非对映选择性较差。当温度降低至- 5 ℃时，尽管催化剂用量需要轻微地提高至5 mol%，产物的非对映选择性可以提高至5.5：1，同时对映选择性可以进一步提升至99%。作者进一步考察了底物普适性，各种底物都能很好地适用于该动力学拆分高产率高选择性地得到手性的联烯，同时，当有异丙基或者环己基等支链取代基时，几乎可以得到单一产物。当取代基是叔丁基时，由于位阻过大而不能得到产物（Table 1）。

作者进一步研究了该反应的动力学行为（Figure 3）。采用光学纯的非活泼的联烯酯6g-1在催化剂β-ICD的作用下不会生成产物，但是回收原料的ee值却降低至69%，这说明β-ICD促发的消旋化要早于RC反应。另外，单一构型的7a于室温在β-ICD的作用下，dr值会降低至3：2。而低dr值的7c’在反应条件下dr值不能得到提高。这说明反应的高非对映选择性来源于最初低温下的RC过程。

Figure 3 |Investigations of the DKR process.

随后，作者提出了反应机理（Figure 4）。联烯酯6经β-ICD亲核进攻得到两性离子中间体A，该过程为可逆过程同时伴随着消旋化。中间体A经分子内共轭加成、质子转移转变成中间体C，经β-ICD消除之后得到产物7。虽然该步反应为可逆过程，但是在低温下有利于得到高非对映选择性。

Figure 4 |Proposed reaction mechanism.

—— 小结 ——

卢一新教授课题组报道了一种β-ICD不对称催化环己二烯酮联烯酯的去对称化分子内Rauhut–Currier反应构建双环内酯产物，该反应具有条件温和，催化剂用量低，底物普适性广等优点。同时作者进一步研究了位带有取代基的联烯酯的动力学拆分过程，该方法可以高选择性地得到三取代的手性联烯酯。

该论文作者为：Weijun Yao, Xiaowei Dou, Shan Wen, Ji’en Wu, Jagadese J. Vittal, Yixin Lu

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Enantioselective Desymmetrization of Cyclohexadienones via an Intramolecular Rauhut–Currier Reaction of Allenoates.

Nat. Commun., 2016, 7, 13024, DOI: 10.1038/ncomms13024

卢一新教授简介

新加坡国立大学化学系教授，现任新加坡国立大学化学系执行主任。1991年毕业于复旦大学，获理学学士学位，2000年获加拿大麦吉尔大学博士学位。2000-2001期间跟随诺贝尔化学奖得主Ryoji Noyori（野依良治）教授从事博士后研究工作。2003年加入新加坡国立大学化学系，进行不对称催化以及药物化学的研究。十多年来，取得了许多开创性的研究成果。其中，率先在国际上进行氨基酸衍生的双官能团、多官能团催化剂的研究及其拓展其在不对称合成中的应用。迄今在国际顶级期刊发表论文一百三十余篇，其中包括J. Am. Chem. Soc.和Angew. Chem. Int. Ed.等杂志上的论文被国际同行大量援引，很多工作被德国SYNFACTS杂志作为亮点文章进行报道（highlight），具有很高的国际知名度。由于卢教授丰硕的研究成果，他还荣获包括“新加坡国立大学杰出学者”、“新加坡国立大学青年科学家”、“新加坡院长讲座教授”和“葛兰素史克-新加坡化学会有机化学奖”等诸多奖项，以及多次的亚洲前沿有机化学报告奖，并多次受邀去日本、台湾、韩国、美国、瑞士等国家和地区讲学。此外，卢一新教授注重工业化应用，其首次报道的氨基酸二肽叔膦催化剂已被日本东京化成公司商业化，并和多家公司建立合作关系，也曾获得著名跨国制药公司“葛兰素史克”工业奖项。

http://www.x-mol.com/university/faculty/4384

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