富鸟嘌呤寡核苷酸的抗肿瘤机制研究

核酸类药物是新药研发的前沿领域之一，近年来富鸟嘌呤寡核苷酸（GRO）作为治疗剂受到了广泛关注，因为其能形成核酶耐受性好、细胞摄取高的G-四链体结构，且具有较强的抑制肿瘤细胞增殖的活性。一个名为AS1411的GRO作为治疗急性白血病和肾癌药物已进入临床二期实验。现有研究均认为GRO与细胞内/外G-四链体相关蛋白相互作用从而具有抑制肿瘤细胞增殖的活性，但真正的作用机制还不是十分明确。

中科院化学所的上官棣华研究员课题组在《Chemical Science》发表文章，提出GRO抑制肿瘤细胞增殖活性主要是由其降解产生的含鸟嘌呤的化合物（dGMP, dG and G）引起的，而并不是GRO与相关蛋白作用的结果。研究发现GRO在细胞培养液中的稳定性和其肿瘤细胞增殖抑制活性负相关，同时在加入GRO的血清中检测出了高浓度含鸟嘌呤化合物；而所有含不同碱基的化合物中只有含鸟嘌呤的化合物具有较强的肿瘤细胞增殖抑制活性。细胞周期和细胞凋亡实验发现GRO引起细胞凋亡和死亡的时间滞后于含鸟嘌呤的化合物，稳定性相对高的GRO引起细胞凋亡和死亡的时间滞后于稳定性低的GRO。含鸟嘌呤化合物的抑制肿瘤细胞增殖活性是浓度依赖的，低浓度（< 20μM）几乎没有活性。

这一发现为内源性鸟嘌呤类化合物的功能研究提供了新的线索，为新的鸟嘌呤类药物研发提供了依据。

http://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2015/sc/c4sc03949a