结直肠肿瘤微环境激活可分解代谢的Cu2O@CaCO3的协同肿瘤治疗

结直肠癌是消化道常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率均较高，是癌症相关的第四大死亡原因。结直肠癌生长相对比较缓慢，早期检出率不高且易发生转移，许多患者因此失去了进行有效治疗的机会。中国科学院长春应用化学研究所林君研究员（点击查看介绍）团队联合广州医科大学侯智尧教授（点击查看介绍）团队研发了一种结直肠肿瘤微环境激活的抗肿瘤协同治疗体系，集原发病灶精准治疗和转移病灶全身治疗为一体。

目前，手术治疗结合术前或术后辅助放化疗是结直肠癌治疗的标准临床手段。手术切除肿瘤是临床上首选的治疗方法，然而对于低位直肠癌的治疗，保持肛门功能的完整性是极其困难的。此外，对于伴有远端癌转移的中晚期癌症患者，手术切除是无效的。对于癌转移患者，放化疗是主要治疗手段，但其副作用如骨髓抑制、肠梗阻、心脏毒性等并发症严重影响其治疗效果。近年来，尽管免疫检查点疗法用于治疗严重突变的肿瘤和具有微卫星不稳定性的肿瘤，已经获得监管部门的批准，然而只有小部分患者能够收获显著的治疗效果。

随着纳米技术的发展，抗癌纳米药物已成为交叉学科的科研工作者的研究热门领域。为了提高治疗效率，将多种治疗模式整合到一种纳米药物中进行协同治疗已展现出巨大的应用前景。然而，现有的单一或组合的治疗方式，由于缺乏对肿瘤部位的特异性，都存在一定的弊端或局限性而使结直肠癌治疗无法达到预期。设计一种肿瘤微环境激活的纳米复合材料为精准靶向的癌症治疗提供了高效的响应性治疗模式，不仅能够实现原发和转移病灶的同步有效抑制，而且可以减少肿瘤的转移和复发并降低毒副作用，处于不同分期的结直肠癌患者均可获得针对性治疗。

林君研究员团队和侯智尧教授团队针对结直肠肿瘤的微酸性和内源性H₂S过表达的微环境特征模式构建了核壳结构的Cu₂O@CaCO₃可代谢纳米药物以实现激活型协同治疗。Cu₂O纳米颗粒与H₂S反应可生成具有光热转换、光催化和类芬顿反应性能的Cu_2-xS。酸性分解的CaCO₃作为保护壳层，可避免Cu₂O在到达结直肠肿瘤病灶之前被正常组织的内源性H₂S磺化。Cu₂O@CaCO₃到达结直肠肿瘤病灶，CaCO₃保护壳层在酸性肿瘤微环境下分解并释放钙离子，导致癌细胞内Ca²⁺超载。随后，在肿瘤微环境中失去保护的中空多孔结构Cu₂O与内源性H₂S迅速反应生成超小尺寸的Cu₃₁S₁₆纳米药物。在整个近红外区域都有强吸收的Cu₃₁S₁₆可实现1064 nm近红外光激发的光热治疗(辅以体系中的光动力/化学动力/钙超载治疗)对结直肠原位肿瘤具备良好的清除效果。治疗后，超小Cu₃₁S₁₆可通过肾脏过滤系统通过尿液代谢至体外，有效避免了无机纳米颗粒在体内长期滞留造成的危害。进一步结合CD47检查点封锁，通过重新编程促肿瘤生长的M2型肿瘤相关巨噬细胞为杀伤肿瘤的M1型巨噬细胞，免疫抑制的肿瘤微环境可被有效逆转，从而启动T细胞调节的免疫响应，可有效抑制浸润性肿瘤和远端次级肿瘤的生长。因此，结直肠癌肿瘤微环境激活的Cu₂O@CaCO₃可实现精准高效的“刺激响应”结直肠癌治疗。

这一成果近期发表在Advanced Materials 上，文章的第一作者是中国科学院长春应用化学研究所博士研究生常梦宇。

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Colorectal Tumor Microenvironment-Activated Bio-Decomposable and Metabolizable Cu₂O@CaCO₃ Nanocomposites for Synergistic Oncotherapy

Mengyu Chang, Zhiyao Hou,* Dayong Jin,* Jiajia Zhou, Man Wang, Meifang Wang, Mengmeng Shu, Binbin Ding, Chunxia Li, Jun Lin*

Adv. Mater., 2020, DOI: 10.1002/adma.202004647

侯智尧教授简介

侯智尧，广州医科大学基础医学院教授，博士生导师。2009年于哈尔滨工程大学获得博士学位，2010年至2018年中国科学院稀土资源利用国家重点实验室工作，2019年起就职于广州医科大学。主要研究方向：针对光能转换材料合成与应用中的基本科学问题，以电子跃迁和稀土离子能量传递为理论基础，结合医学、生物学、材料学和化学等多学科交叉的研究优势，开展新型纳米光能转换材料构建及其在肿瘤光学诊疗中应用的基础研究，实现了多模态影像导航下的近红外光响应抗肿瘤协同治疗；结合肿瘤治疗临床标准开展肿瘤微环境响应的温度可控的光热治疗；同时开展纳米光能转换材料在牙周相关疾病和神经退行性疾病治疗及骨修复方面的应用研究。主持多项国家自然科学基金，在Adv. Mater.、ACS Nano、Adv. Funct. Mater.、Small、Biomaterials、Chem. Mater. 等国际学术期刊上发表学术论文100余篇，这些论文共被他人引用7600余次(H指数52)。

https://www.x-mol.com/university/faculty/104549

林君研究员简介

林君，中国科学院长春应用化学研究所研究员，博士生导师，国家杰出青年基金获得者，英国皇家化学会会士，科技部重点领域创新团队负责人，中国稀土学会理事，中国稀土学会发光专业委员会主任，Scientific Reports、中国稀土学报（中英文版）和发光学报编委。2002年获得国家杰出青年科学基金；2004年获得国务院政府特殊津贴；2007年入选“新世纪百千万人才工程国家级人选”；2017年入选万人计划“科技创新领军人才”。课题组自2000年以来一直从事纳-微米结构发光材料的控制合成、形态结构和性能调控及其在显示照明及生物医学领域的应用基础研究。在各种稀土发光材料的形貌控制技术、发光薄膜及其图案化技术、特色FED发光材料、多功能稀土上转换发光材料在生物成像和药物控制传递与释放等方面做出了具有原始创新和国际影响的研究工作。曾经/正在承担科技部973项目子课题、国家自然科学基金杰出青年基金项目、重点项目以及若干面上项目和国际合作项目。2009年和2014年分别获吉林省科技进步一等奖和吉林省自然科学一等奖。2014-2017连续四次入选“汤森路透全球材料领域高被引科学家”名录。至今已在国内外核心期刊如Chem. Rev.、Chem. Soc. Rev.、Mater. Today、J. Am. Chem. Soc.、Adv. Mater.、Adv. Funct. Mater.、ACS Nano、Nano Lett.、Chem. Mater. 等上面发表学术论文600余篇，截止目前这些论文共被他人引用35000余次(H指数102)；获授权中国发明专利8项。

https://www.x-mol.com/university/faculty/15805