华侨大学程国林课题组：内炔烃反式碳钯化构建多取代烯烃

四取代烯烃是许多天然产物、药物和功能材料中的重要结构单元。由于双键的拥挤性质，它们的高效区域和立体选择性合成对合成有机化学家提出了重大挑战。内炔烃的碳金属化是形成四取代烯烃的最直接、最广泛使用的方法。这些方法可以理解为通过同碳金属化，形成烯基金属物种，然后进行一系列进一步反应以获得顺式的四取代烯烃。Larock报道了钯催化的芳基碘化物，内炔烃和芳基硼酸的三组分反应，可以高效地合成顺式全碳四取代烯烃（Org. Lett., 2005, 7, 259）。然而在某些情况下，也观察到少量反式异构体Werz的研究小组报道的捕获分子内反式烯基钯物种，也已经充分证明顺反异构化可用于合成反式四取代烯烃的环状化合物（Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 10610）。2015年，Lauttens描述了大位阻底物分子内发生反式碳钯化，可用于合成具有高立体选择性的氯氨基甲酰化产物（Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 254）。将该方法扩展到分子间内炔烃的反式碳官能化，虽然理论上具有相当大的挑战性，却具有非常大吸引力。然而，目前尚无关于芳基碘化物、炔基和亲电试剂通过分子间形成反式碳钯化反应/交叉偶联序列生成反式四取代烯烃的三组分反应的报道。

基于以上研究现状及面临的问题，华侨大学材料科学与工程学院的程国林课题组设想了底物和配体之间的空间位阻可以使内炔烃分子间形式上的反式碳钯化，而随后对反式烯基钯的捕获将可以合成各种反式多取代烯烃（图1）。

图1. 内炔烃的碳金属化用于四取代烯烃的合成

在研究开始时，作者选择2-碘代甲苯（1a）、1,2-双（4-甲氧基苯基）乙炔（2a）和4-甲苯基硼酸（3a）作为模型底物，以探讨反应条件，经过一系列条件的优化，最后，确定了最佳反应条件如下：1a（0.3 mmol），2a（0.1 mmol），3a（0.2 mmol），Na₂CO₃•（0.3 mmol），Pd(PPh₃)₄（5 mol％）和DPEphos（在120°C下于DMF（1 mL）溶液中溶解5 mol％）24小时。作者发现在没有DPEphos的情况下，立体选择性显着降低，这突出了该转化过程中大位阻配体的重要性。

采用优化的转化方案，作者首先通过各种芳基碘化物评估该方法的通用性。观察到，在苯基碘的2位上的位阻改善了立体选择性（4aa-ae）。位阻较少的2-氟苯基碘可以以8：1的异构体比例得到相应的产物（4ae）。其他带有酯、氟、吗啉和Weinreb酰胺基团的苯基碘化物也可以中等到良好的收率，且以优异的立体选择性得到相应的产物（4af-al）。值得注意的是，杂芳基碘化物可以分别以33％和40％的产率得到所需的产物（4m和4n）。随后，作者将注意力转向对芳基硼酸底物范围的评估。芳基硼酸上的给电子基团和吸电子基团都被很好地耐受，以中等产率提供了（4ba-bp），且异构体比率均高于12：1。重要的是，该反应体系对苯甲醇（4bc，4bj）的耐受性良好。作者还测试了各种1,2-二（杂）芳基乙炔，并高立体选择性地获得了（4ca-cg）。不对称内炔烃也可成功用于该工艺中，以优异的区域选择性和立体选择性分离出所需产物（4ch-cm）。值得注意的是，作者还使用了3-苯基丙酸乙酯，以36％的收率和3：1的异构体比率得到了相应的产物（4cn）（图2）

图2. 芳基碘化物，芳基硼酸和内炔烃的范围

烯基硅烷是有机合成中的通用中间体。先前程国林教授团队公开了芳基碘、降冰片二烯和六甲基乙硅烷的三组分双硅烷化反应，用于组装（Z）-β取代的烯基硅烷（Org. Lett., 2018, 20, 4984; J. Org. Chem., 2018, 83, 2683）。基于此项工作，他们预想了六甲基乙硅烷可能会在分子内通过烯基钯中间体C–H活化生成的钯环被六甲基乙硅烷捕捉，从而生成二甲硅烷基化产物。根据以上假设，作者通过使用六甲基乙硅烷5作为双甲硅烷基化试剂评估底物范围。各种芳基碘化物可以以出色的立体选择性（> 13：1），良好的收率（48-70％）平稳地获得所需产物（6a-i）。各种官能团的耐受性也很好，例如卤化物、酯和Weinreb酰胺。另外，典型的配位型官能团吡啶环（6l）也能与反应条件兼容。此外，还可以将具有给电子芳基取代基（R¹ = Me, MeO; 6m, 6n）或吸电子芳基取代基（R¹ = F, Cl; 6o, 6p）的内炔烃以令人满意的立体选择性引入产物中（图3）。

图3. 内炔烃的反式芳基甲硅烷基化/远程C-H甲硅烷基化反应的芳基碘化物和内炔烃的范围

考虑到芳基硼试剂在合成中的广泛应用，作者设想硼酸酯化反应是否与这种反式碳钯化策略兼容。作者开始使用1a和2b作为底物，并使用联硼酸频哪醇酯（8）作为硼化试剂来验证这一假设。出乎意料的是，反式氢化芳基化/远程C–H硼化产物反式9a被分离为主要异构体。然后，作者使用各种芳基碘化物和内炔烃评估底物范围。反应平稳进行，以可接受的收率（47-65％）提供了相应的邻烯基苯基硼酸频哪醇酯（9a-1）。在所有情况下，均实现了较好的立体选择性（trans：cis> 10：1）（图4）。

图4. 内炔烃的反式加氢芳基化/远程C-H硼化反应的芳基碘化物和内炔烃的范围

为了证明这种转化的适用性，作者进行了1a、2b和5或1c、2b和8的放大实验，分别以65％和50％的产率产生所需的产物（6a）和（9c）。值得注意的是，芳基硅烷和芳基硼酸频哪醇酯是通用的合成中间体，可以转化为各种化合物。例如，可以实现芳基TMS基团的选择性卤化，得到化合物（12）和（13），其中在烯烃上的TMS基团未裂解。6a的脱甲硅烷基化反应将生成三芳基取代的烯烃（14）。芳基硼酸频哪醇酯（9c）可以通过已建立的碘化，交叉偶联和叠氮化反应进一步生成官能团化的三芳基取代的烯烃（15-17），这是其他方法难以制得的（图5）

图5. 克级反应和衍生化反应

为了验证这一新颖的反应机理，程国林教授与重庆大学的蓝宇教授合作，通过机理实验以及密度泛函理论（DFT）计算对催化机理进行了深入探讨。详细解释了这一区域选择性、立体选择性以及化学选择性的原因。如（图6）所示，当形成四配位的顺式烯基钯（II）物种19时，烯基的顺式至反式异构化将通过三元环型过渡态20-ts发生。在这种过渡态的几何形状中，C1-C2键的长度增加到1.41 Å，这表示一个单键特征。Pd-C1的键长为1.92 Å，比典型的Pd-C单键短。钯与C2之间的距离仅为2.22 Å，这表明这两个原子之间有很强的相互作用。因此，通过使用与钯共享的4e，可以将过渡态20-ts中的旋转烯基视为η2-配体。DFT计算发现，在过渡态20-ts中，膦配体应部分解离以保持钯的16e构型。因此，由于膦的解离，计算出的中间体19中链烯基旋转的活化自由能高达27.7 kcal/mol。遵循这个想法，他们提出碘化物的解离将有利于顺式进行烯基的反式异构化。DFT计算发现，碘化物的离解为5.6 kcal/mol endergonic，可提供三配位的阳离子钯中间体22。烯基的顺式至反式异构化可通过过渡态23-ts进行得到中间体24。计算出的该步骤的总活化自由能仅为23.2 kcal/mol，这可以在120 ℃的反应温度下实现。

图6. 密度泛函理论（DFT）计算

此外，作者通过图7给出了过渡态23-ts的前线分子轨道（FMO）。23-ts的最高占据分子轨道（HOMO）和HOMO-1的能级为-7.63和-7.96 eV，分别比23 ts的最低空分子轨道（LUMO）低约2.63 eV。HOMO，HOMO-1和LUMO的轮廓清楚地表明，这三个分子轨道是由Pd的两个占据的极化d轨道和未占据的p轨道形式C1贡献的。这三个分子轨道代表了从Pd到C1的大量电子反向捐赠。因此，通过Pd的这种背向供体相互作用，可以使过渡态23-ts中的C1-C2扭曲键稳定化，从而实现异构化。

图7. 过渡状态为23-ts的FMO

综上所述，作者首次实现了分子间内炔烃的反式碳钯化反应，用以合成一系列官能团化的三取代和四取代烯烃。该项研究成果近期发表于ACS Catalysis 上。论文的第一作者为博士研究生吕薇薇，程国林教授和蓝宇教授为论文共同通讯作者。研究生刘士晗（重庆大学）、陈燕惠、文思也为该研究做出了重要贡献。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Palladium-Catalyzed Intermolecular trans-Selective Carbofunctionalization of Internal Alkynes to Highly Functionalized Alkenes

Weiwei Lv, Shihan Liu, Yanhui Chen, Si Wen, Yu Lan*, Guolin Cheng*

ACS Catal., 2020, DOI: 10.1021/acscatal.0c02522

导师介绍

蓝宇

https://www.x-mol.com/university/faculty/18642

程国林

https://www.x-mol.com/groups/glcheng