华侨大学程国林课题组：Catellani反应助力C-芳基糖苷模块化合成

C-糖苷与O-糖苷相比具有较高的化学和代谢稳定性，因此已被广泛用作碳水化合物模拟物。它们是许多天然产物和药物中必不可少的结构部分。合成这些化合物传统上主要依赖过渡金属催化的偶联反应（图1a）。2019年Chen报道了Pd催化的8-氨基喹啉导向的邻C-H糖基化反应（Nat. Catal., 2019, 2, 793, 图1b）。可见，开发非导向的C-H糖基化，特别是以模块化和立体选择性的方式进行，将具有重要的理论和应用价值。

华侨大学材料科学与工程学院的程国林（点击查看介绍）课题组长期致力于Catellani反应研究（Org. Lett., 2018, 20, 4984；J. Org. Chem., 2018, 83,12683）。那么，能否利用Catellani反应实现碘苯的邻位糖基化反应？若想实现该反应，理论上存在两个困难：（一）仲卤代烷反应活性低。因为仲卤代烷难以对零价钯氧化加成，且所得二价烷基钯物种易于β-H消除。（二）糖苷的α位立体构型控制困难。尽管仲碘代烷已经成功应用于分子内Catellani烷基化反应（Angew. Chem. Int. Ed., 2007, 46, 1485），且立体构型的反转证明该反应涉及S_N2机理。然而糖苷由于位阻大，其参与Catellani反应或许难以经历S_N2过程。糖基氯在二价钯存在下会形成oxocarbenium离子，该离子可被环钯物种（ANP）亲核进攻生成糖基化产物。大位阻的oxocarbenium离子和大位阻的ANP将会调控糖苷的α位立体选择性，使该反应经历S_N1过程（图1c）。

近期，程国林课题组在《美国化学会志》（Journal of the American Chemical Society ）期刊上发表研究论文，报道了一种模块化和立体选择性的Catellani型C-H糖基化反应，快速了构建了各种高度修饰的α-C-（杂）芳基糖苷（> 90个示例）。研究表明，该反应的终止步骤灵活多样，可以通过Heck偶联、氢化、Suzuki偶联、Sonogashira偶联反应证明。

图1. C-芳基糖苷的构建方法

作者以1-碘萘（1a）、四苄基保护的α-甘露糖基氯（2a）和丙烯酸甲酯（3a）为模板底物对反应条件进行了优化，并系统地评估了各种降冰片烯（NBE）对该转化反应性的影响（图2）。研究表明，发现酰胺取代的NBE（N11）和（N13）可以提供最佳结果。值得注意的是，NBE对于该反应至关重要，在缺乏NBE的情况下未观察到任何产物。

图2. NBEs对Catellani型C-H糖基化反应的影响

接下来，在优化反应条件下，作者考察了各种取代碘苯和烯烃终止试剂的底物适用范围。各种有价值的官能团取代的碘苯，包括甲氧基、氟、氯、三氟甲基、酯和Weinreb酰胺，都能与反应条件兼容。值得一提的是，配位的吡啶基碘化物和喹啉基碘化物分别以48％和38％的产率也得到了所需的产物。一系列α,β-不饱和烯烃均可作为这种Catellani型C-H甘露糖基化反应的有效的终止剂。值得注意的是Weinreb酰胺、酮、腈、砜以及3,4-二甲氧基苯乙烯均可以与这种转化相容（图3）。

图3. Heck反应终止的Catellani型C-芳基糖苷的构建

作者也探索了其他糖基氯化物的范围，令人欣喜的是，多种糖基氯化物均能转化为相应的α-C-芳基糖苷。比如，衍生自L-鼠李糖的α-鼠李糖基氯化物可以以很高收率和良好的选择性提供α-C-芳基鼠李糖苷。此外，从相应的α-呋喃糖基氯也可以成功得到α-C-芳基甘露呋喃糖苷（图4）。

图4. 糖基氯化物的底物范围

随后，他们也探索了其他的原位终止试剂的范围，成功的获得了各种ipso-氢化（图5a）、甲基化、芳基化（图5b）和炔基化产物（图5c），值得注意的是，通过使用甲基硼酸作为偶联试剂，首次实现了“神奇甲基”（magic methyl）终止的Catellani反应。

图5a. 氢化终止的Catellani型C-芳基糖苷的构建

图5b. Suzuki-偶联反应终止的Catellani型C-芳基糖苷的构建

图5c. Sonogashira-偶联反应终止的Catellani型C-芳基糖苷的构建

为了证明这种转化的适用性，作者进行了1a与2a和3a克级规模的放大实验。随后，他们制备了一种达格列净（dapagliflozin，治疗二型糖尿病的SGLT2抑制剂）类似物。值得一提的是，通过12a的甲硅烷基化获得的芳基乙炔（18）是通用的合成中间体，可进行了一系列有用衍生化。例如，在铜催化剂的存在下，18与TsN₃和H₂O反应生成酰胺（20）；通过铜催化的18自身偶联反应，以62％的产率获得了1,3-二炔产品（22）（图6）。

图6. 克级反应、合成应用和官能团转化

最后，结合控制实验，作者提出了可能机理，该反应的立体化学可以通过ANP和氧碳鎓离子之间的立体化学模型来阐明（图7）。

图7. 机理研究

综上所述，作者实现了通过Catellani型C-H糖基化反应实现了C-芳基糖苷的模块化制备，合成了一系列结构多样的C-芳基糖苷。该方法具有广泛的底物范围和极高的立体选择性。在所有结果中均获得了α-异构体，只有C-芳基葡糖苷的一种例外。在C-H糖基化步骤中观察到的立体化学强烈支持S_N1反应途径，该途径可能涉及氧羰基离子中间体。这项技术还可以直接合成各种高度修饰的C-（杂）芳基糖苷和糖苷-药效团结合物，这将为基于糖苷-药效团结合物的开发创造新的机会。

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Modular and Stereoselective Synthesis of C-Aryl Glycosides via Catellani Reaction

Weiwei Lv, Yanhui Chen, Si Wen, Dan Ba, Guolin Cheng*

J. Am. Chem. Soc., 2020, DOI: 10.1021/jacs.0c07634

导师介绍

程国林

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