耦合细菌呼吸与肿瘤代谢干扰肿瘤进程

细菌在漫长的自然选择中进化出了许多独特的生物能力去适应它们生存环境的改变。近年来，细菌的这些独特生物能力在许多领域得到了利用，如化学物质生产、生物燃料电池、高分子合成、生物传感及疾病治疗等。在肿瘤治疗领域，借助于特定细菌的优异肿瘤靶向性能及天然抗肿瘤能力，研究人员开发了许多以细菌为基础的肿瘤治疗平台。然而，目前以细菌为基础的肿瘤治疗平台大多只是单纯地利用细菌的天然抗肿瘤能力或在此基础上进一步优化细菌的抗肿瘤效率。然而，在肿瘤治疗中，细菌作为活的生物体，研究人员很少利用其独特的生理代谢方式。肿瘤组织常表现出代谢异常，如不正常的乳酸代谢、氨基酸代谢、脂质代谢等。这些代谢异常往往与肿瘤的发生、发展、恶化及转移密切相关。因此，利用活细菌的独特呼吸代谢与肿瘤的不正常代谢进行耦合沟通，有望抑制肿瘤的进程。近日，武汉大学张先正教授（点击查看介绍）团队利用S. oneidensis MR-1细菌独特的呼吸方式，构建了一个可以调控肿瘤乳酸代谢的生物杂化体，其在干预肿瘤生长过程中展示出了良好的效果。

研究表明：肿瘤细胞即使在常氧条件下也趋向于进行糖酵解作用，从而使肿瘤微环境积累了大量乳酸。肿瘤微环境过量的乳酸可以为肿瘤细胞提供免疫抑制微环境，促进肿瘤的进一步生长和转移，同时也作为营养源为肿瘤细胞提供能量。因此，降低肿瘤微环境的乳酸水平可以有效地干扰肿瘤生长。据文献报道，兼性厌氧细菌S. oneidensis MR-1可以利用乳酸盐而不是葡萄糖进行呼吸作用。该细菌通过细菌膜上的电子传递蛋白将电子从乳酸传递到高价态的金属矿物，将高价金属还原，从而达到分解有机物进行呼吸作用的目的。利用S. oneidensis MR-1细菌的这种独特呼吸作用方式，作者将含有正四价锰的MnO₂纳米花修饰在S. oneidensis MR-1细菌表面，构建了具有抑制肿瘤生长效应的生物杂化体（Bac@MnO₂）。该生物杂化体在合成过程中不会影响细菌的活性，且由于兼性厌氧菌对肿瘤具有乏氧趋向作用，构建的Bac@MnO₂具有很好的肿瘤靶向效果。在肿瘤微环境，Bac@MnO₂一方面通过细菌呼吸作用以MnO₂为电子受体将肿瘤细胞糖酵解产生的乳酸分解，降低乳酸含量；另一方面，MnO₂催化肿瘤微环境过量的H₂O₂转化为O₂。O₂可下调乏氧诱导因子（HIF-1α）的表达，HIF-1α的下调进一步导致与乳酸产生相关的葡糖转运蛋白1（GLUT1）及乳酸脱氢酶A（LDHA）的表达下调，从而从源头上抑制了乳酸的产生（下图）。

该研究构建的生物杂化体利用S. oneidensis MR-1细菌独特的呼吸作用方式，可显著降低肿瘤微环境的乳酸含量，在皮下瘤动物模型中，展示出了良好的肿瘤抑制效果。该工作巧妙地耦合了细菌呼吸与肿瘤代谢，为进一步开发以细菌为基础的肿瘤治疗平台提供了新的思路。

这一成果近期发表在Angewandte Chemie International Edition 上，论文通讯作者武汉大学张先正教授，共同第一作者武汉大学博士研究生陈其文和王佳玮。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Intervening Tumor Progression by Coupling Bacteria Respiration with Tumor Metabolism

Qi-Wen Chen, Jia-Wei Wang, Xia-Nan Wang, Jin-Xuan Fan, Xin-Hua Liu, Bin Li, Zi-Yi Han, Si-Xue Cheng, Xian-Zheng Zhang

Angew. Chem. Int. Ed., 2020, DOI: 10.1002/anie.202002649

导师介绍

张先正

https://www.x-mol.com/university/faculty/13628