杂质惹的祸？诺奖得主的“撤稿”与“反转”

“Science is ultimately self-correcting.” ^[1]

Georg Wittig（乔尔克•维狄希，1897–1987）。图片来源：Angew. Chem.^[2]

提起Georg Wittig这个名字，哪怕只学过一个学期《有机化学》的人一定都不陌生。大名鼎鼎的Wittig反应，也就是通过醛或酮与磷叶立德（也称作Wittig试剂）的反应来制取复杂烯烃，奠定了Wittig与研究硼化学的Herbert C. Brown共享1979年诺贝尔化学奖的基础。

1979年12月，Brown（左）和Wittig（右）在瑞典斯德哥尔摩出席诺贝尔奖颁奖典礼，中间乱入的是当年诺贝尔物理学奖获得者Steven Weinberg。图片来源：amazon.com ^[3]

两人获奖的原因，根据官方的说法，就是“分别发展了在有机合成中有重要意义的硼试剂和磷试剂（for their development of the use of boron- and phosphorus-containing compounds, respectively, into important reagents in organic synthesis）”，这也是主族化学少有的高光时刻之一。

Wittig烯烃化反应和[1,2]-Wittig重排反应。图片来源：organic-chemistry.org

除了这项里程碑式的发现，Wittig在有机化学领域不仅涉猎广泛，而且成果颇丰。深受前辈Hans Meerwein开拓的碳正离子化学启发，Wittig在碳负离子化学领域做出了巨大贡献。除了Wittig烯烃化和Wittig重排这两个以他命名的重要反应，Wittig还是苯炔分子的最早发现者之一。

在这些卓越成果的耀眼光芒下，你可知道，Wittig也有过“撤稿”的“黑历史”  ^[4]？他曾在1964年“撤回”他和另一位化学家1960年合作发表在Angewandte Chemie 上的一篇论文 ^[5]。

“撤稿”文章所涉及的反应。图片来源：Angew. Chem.^[5]

故事还要回到70多年前，从叶立德（ylids）的意外发现说起。1947年，Wittig与M. H. Wetterling尝试通过四甲基溴化铵与苯基锂的反应制备含正五价氮元素的化合物，却并没有成功，反而意外得到了“氮叶立德”。随后磷叶立德也在1949年由Wittig和M. Rieber在一个控制实验中偶然得到。1960年，Wittig与Volker Franzen在Angewandte Chemie 上发表了一篇篇幅仅仅半页不到、题为“Trimethylammonium-methylid als Methylen-Donator”的短篇通讯 ^[5]，报道了使用苯基锂/苯基钠混合物的醚溶液可与四甲基溴化铵发生去质子化反应，生成三甲铵亚甲基氮叶立德的溴化锂加合物，而该叶立德则能够和环己烯发生环丙烷化反应生成双环[4.1.0]庚烷（即原蒈），产率为5–18%。同时生成的副产物还有所谓的“聚亚甲基（polymethylene）”，可以作为极其活泼的“游离”亚甲基的间接证据。当时除了重氮甲烷之外，并没有通用的非活化烯烃亲电环丙烷化反应的试剂，这项工作的出现为这个方向带来了新的曙光。

这篇论文的第一作者是当时在海德堡的马克斯•普朗克医学研究所任Privatdozent（大约可以认为是“讲师”）的Franzen，实验工作也是他一个人完成的，另外一位作者Wittig那时正是海德堡大学有机化学研究所的所长。文章发表后，Wittig安排自己研究组里的新生Dietlinde Krauss重复之前报道的环丙烷化反应。但是，一向被同事们认为事无巨细、严谨认真的Krauss反复尝试各种反应条件，却始终无法重复1960年Franzen和Wittig论文的结果，连一丁点环丙烷化产物都没有得到。

1964年，Krauss和Wittig最终在Justus Liebigs Annalen der Chemie（即现在的European Journal of Organic Chemistry）上发表的题为” Cyclopropanierungen bei Einwirkung von N‐Yliden auf Olefine”论文的脚注中写道：“ Die Befunde von V. FRANZEN und G. WITTIG, Angew. Chem., 72, 417 (1960), konnten damit nicht bestätigt werden.” ^[6]，明确指出了无法重复1960年Franzen的报道的环丙烷化反应。上个世纪60年代的学术界和出版行业并没有明确的“撤稿”定义，更不用说像现在一样完善的撤稿标准和流程了。但是Wittig语气如此确定的表述，可以说是非常正式地“撤回”了自己之前报道的结果。也正由于Wittig自己的“权威定论”，1964年后整个化学界再也没有关于1960年Franzen工作的后续研究。

化学史上最早的撤稿声明之一就这样躺在不起眼的脚注里面。图片来源：Justus Liebigs Ann. Chem.^[6]

这桩本来几乎已经要画上句号的“轶事”却在半个多世纪之后等到了“反转”，而线索就出现在海德堡南边两百多公里的瑞士名城苏黎世。苏黎世联邦理工学院（ETH Zürich）的Peter Chen教授长年研究钌和铼配合物在烯烃复分解中的反应机理，彼时他的课题组正希望利用积累了十余年的相关经验设计一个全新的基于三甲基胺和相应氮叶立德的环丙烷化反应。三甲基胺对于软亲电试剂来说是个不良配体，而且沸点只有3 °C，极易从反应体系中去除，因此是理想的离去基团，也是这个反应设计中的精妙之处。Chen教授和他的组员自然对这个想法非常满意，但是紧接着就高兴不起来了，因为他们发现自己这个“新”想法早在五十年前就被报道过了。不错，他们正是找到了被Wittig自己“撤稿”的那篇论文。

Peter Chen教授。图片来源：Wiley ^[1]

尽管Wittig当年毫不含糊地否定了自己和Franzen发表于1960年的论文，但Chen教授他们还是发现了其中的可疑之处。尽管原文中报道的环丙烷化产物双环[4.1.0]庚烷的产率很低，但是Franzen通过蒸馏分离到了相当量的产物并用标准样品进行了对照。按照Franzen的理论和实验水平，在产物表征中几乎不存在出错的可能，这也就意味着当年的反应至少成功过一次，那么到底又是什么原因导致后来Krauss一直没法重复呢？

Chen教授课题组2015年在Angewandte Chemie 发表的一篇论文 ^[7]，也许可以给我们提供一个答案。这个工作报道的是镍催化非活化烯烃的环丙烷化反应，其中用到的四甲基三氟甲磺酸铵和正丁基锂的组合从生成氮叶立德的角度出发，基本相当于当年Franzen所用的四甲基溴化铵和苯基锂/苯基钠的组合。但同时这个反应的“脾气”非常古怪，可以说完全不按常理出牌，所以即使是Chen教授他们也是下了很大功夫才弄明白。首先这个反应只能使用镍配合物做催化剂，其他基于铁、钴、铑、钯、铂、铜、锌、金等常见催化剂都没有任何活性，这一点跟重氮甲烷完全不同，后者作为烯烃环丙烷化试剂，可以配合多种过渡金属催化剂使用。其次，这个反应对催化剂的用量要求非常苛刻，低了不行，超过5 mol%也没有任何环丙烷产物生成，最佳的催化剂用量在0.1到1 mol%之间，催化效率上表现出了非常奇异的催化剂浓度相关性。最后一点就是当镍催化剂上是非膦配体时，反应必须在密闭体系中进行，真空线上通氩气都不行。

图片来源：Angew. Chem.^[7]

图片来源：Angew. Chem.^[7]

当然，七十多年前海德堡实验室中Franzen曾经的操作细节我们已不得而知，就连他本人也只有模糊的记忆。但是值得注意的是，当年Franzen使用的苯基锂、有机汞试剂和金属钠都是没有经过任何进一步纯化就直接使用的，那么在这个过程中就很有可能会引入少量的含镍杂质。Chen教授组的工作发现的最佳镍浓度的0.1到1 mol%之间，这就意味着当年Franzen的反应体系中只要有ppm级别的镍杂质，就可以顺利催化环丙烷化反应。Krauss重复同一个实验却无法得到相应产物反而是自然而然的事情，因为毕竟恰好在反应中引入镍杂质的可能性微乎其微，尤其是时隔几年之后，在另外的实验室，用着不同的原料和试剂。

尽管新的证据表明当年Franzen的偶然发现极有可能是由无意间引入杂质造成的，但是从科学严谨的角度而言，我们今天并没有办法为当年“被撤”的文章“翻案正名”。无论如何，这个跨越大半个世纪的故事到此都可以告一段落了。详细的来龙去脉在Chen教授等于2015年发表的一篇综述^[1]中都有详细的记载，并且还据此引出了非常有意义的教训和有深度的思考，感兴趣的读者可以去读一下原文。但是我今天要说的是Franzen的个人经历。时年36岁的Franzen本来在学术上可谓前途无量，28岁在汉堡大学获得博士学位后，在有机化学反应方面取得了大量研究成果，并出版了一本名为《反应机理（Reaktionsmechanismen）》的专著，在当时绝对算得上是专门研究机理的先驱了。值得一提的是，Franzen与E. J. Corey分别同时报道了硫叶立德作为卡宾供体实现与α,β-不饱和羰基化合物的当量环丙烷化反应。

Franzen的160页《反应机理（Reaktionsmechanismen）》专著，于1958年在海德堡出版。图片来源：zvab.com^[8]

不难想象，Wittig的主动“撤稿”对已经是知名化学家的自己影响是微乎其微的，但是却给后起之秀Franzen的前途笼上了一层阴影。更不凑巧的是，早些时候Franzen报道的使用三苯基膦捕获CF₂卡宾制备磷叶立德的工作^[9]也受到了质疑，1962年美国孟山都公司的A. J. Speziale和K. W. Ratts发表文章声称无法重复Franzen的结果。在这样的重压之下，已经在学术界崭露头角的Franzen不得不被迫转入工业界，最终于1989年在龙沙（Lonza）研发总监的位置上退休。然而就在“磷叶立德风波”过了半个世纪后，Franzen最初的工作先后被三个课题组独立验证无误。Franzen的经历不禁让人感叹造化弄人，一个人的命运啊，当然要靠自我奋斗，但是运气也是十分重要的。

Franzen在1960年关于磷叶立德的报道^[9]于2003年被验证^[10]。图片来源：Org. Lett.^[10]

最后我们再说回到Wittig，作为一个极富创新精神的化学家，Wittig自己是一个擅长并且敢于质疑的人，尤其是质疑自己，这也就不难理解为什么他能够十分坦然地“撤稿”自己的工作。现如今Wittig“否定”自己的工作又面临着被“推翻”的可能，倘若他老人家泉下有知，一定会十分欣慰吧，毕竟，科学研究是一个不断自我修正的过程。

参考资料：

1. A Case for Mechanisms

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ijch.201500041

2. Wittig and His Accomplishments: Still Relevant Beyond His 100th Birthday

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/1521-3773%2820010417%2940%3A8%3C1411%3A%3AAID-ANIE1411%3E3.0.CO%3B2-U  

3. Vintage photo of Herbert C. Brown

https://www.amazon.com/Vintage-photo-Herbert-C-Brown/dp/B07FCT2WBM  

4. 50 years later, is it time to retract a retraction by a Nobel prize-winning author?

https://retractionwatch.com/2015/09/25/five-decades-later-is-it-time-to-retract-a-nobelists-retraction/

5. Trimethylammonium‐methylid als Methylen‐Donator. V. Franzen, G. Wittig, Angew. Chem., 1960, 72, 417. DOI: 10.1002/ange.19600721210

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/ange.19600721210  

6. Cyclopropanierungen bei Einwirkung von N‐Yliden auf Olefine. G. Wittig, D. Krauss, Justus LiebigsAnn. Chem., 1964, 679, 34–41. DOI: 10.1002/jlac.19646790106

https://chemistry-europe.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/jlac.19646790106

7. Nickel‐Catalyzed Cyclopropanation with NMe4OTf and n BuLi. S. A. Künzi, J. M. Sarria Toro, T. den Hartog, P. Chen, Angew. Chem. Int. Ed., 2015 , 54, 10670-10674, DOI: 10.1002/anie.201505482

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.201505482

8. REAKTIONSMECHANISMEN ERSTE FOLGE VON Dr. rer. nat. Volker Franzen PRIVATDOZENT AN DER UNIVERSITÄT HEIDELBERG

https://www.zvab.com/REAKTIONSMECHANISMEN-ERSTE-FOLGE-rer-nat-Volker/17375197125/bd  

9. V. Franzen, Angew. Chem., 1960, 72, 566（首先作为会议摘要发表）；V. Franzen, Chem. Ber., 1962, 95, 1964. DOI: 10.1002/cber.19620950816（详细结果随后发表）

https://chemistry-europe.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cber.19620950816  

10. New Methodology for the Deoxygenative Difluoromethylenation of Aldehydes and Ketones; Unexpected Formation of Tetrafluorocyclopropanes. Org. Lett., 2005, 7, 721–724, DOI: 10.1021/ol047416s

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/ol047416s

（本文由SulfuriumUranide供稿）