C₃₅萜类天然产物Cryptotrione的首次全合成

Cryptotrione是从日本柳杉树皮中分离得到的C₃₅萜类化合物。一方面，cryptotriones是一个结构独特新颖的分子：它一侧含亚甲基苯醌的松香烷二萜骨架，另一侧是侧柏酮型的双环[3.1.0]己烷结构，两部分在中间以螺环形式联接。另一方面，cryptotrione表现出优异的生物活性：它对人类口腔癌KB细胞的IC₅₀值为6.44 ± 2.23 μM，仅比临床使用的抗癌药etoposide稍弱一点点 (VP-16, IC₅₀~ 2.0 μM)。

最近，香港中文大学（香港、深圳）的黄乃正院士、彭小水教授研究团队完成了cryptotrione的首次全合成。其合成策略大致如下，从商品化的原料高藜芦酸（11）出发合成苯并五元环中间体，通过烯炔环化异构化反应构筑双环[3.1.0]己烷结构，再通过多烯环化反应构筑松香烷二萜骨架，然后通过共轭加成反应构筑侧链，最后转化形成亚甲基苯醌结构，完成cryptotrione的全合成。

该全合成工作的路线是以商品化的高藜芦酸 (11) 为起始原料，经过几步转化后得到烯炔环化前体12。接着作者尝试通过金/铂催化的环化异构化构筑双环[3.1.0]己烷结构。在此之前，该课题组报道了这类烯炔底物的金催化的分子内串联环化反应（Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 11365-11368）。通过一系列条件和底物优化，作者发现中间体12在四氯化铂作催化剂、1,4-二氧六环作溶剂时效果最佳，能以75%的收率得到立体化学正确的环化异构化产物13。化合物13经过TBAF脱TIPS保护基、钯碳加氢后得到醇14。醇14经DMP氧化成酮、再经酮的α位烷基化反应得到15。15经L-Selectride还原后得到产物17与副产物16，副产物16经DMP氧化后可转化回到15再次利用。

化合物17经乙酰基保护羟基后，在路易斯酸作用下发生串联的多烯环化反应得到六环中间体18。化合物18先经NBS溴代、再经Suzuki-Miyaura交差偶联反应引入异丙烯基得到20。尽管直接对20的异丙烯基加氢还原反应并没有成功，然而20在DIBAL-H脱位阻比较大的Ac与Piv保护基后可以在钯碳、氢气作用下加氢还原得到化合物21。化合物21在PIDA-TEMPO条件下选择性的氧化一级羟基得到醛后，与丙二酸二甲酯发生Knoevenagel缩合反应得到化合物22。化合物22与高烯丙基格氏试剂、Li₂CuCl₄ 作用发生共轭加成得到化合物23。在优化共轭加成条件时，作者发现，通过不同的加料方式，能以很高的非对映选择性得到化合物23 的7'位差向异构体。化合物23经三步简单的反应将酯基还原成甲基，得到化合物6。化合物6在碱性条件下脱甲基保护后，与二氧化锰作用得到中间体6a。最后中间体6a通过Wacker氧化得到了目标产物cryptotrione (1)。另外，通过相似的还原、脱保护、氧化操作，化合物23 的7'位差向异构体可以转化成天然产物cryptotrione的7'位差向异构体。

该全合成工作的亮点是通过底物控制的铂催化的烯炔环化异构化反应以很高的非对映选择性构筑双环[3.1.0]己烷结构；通过底物控制路易斯酸引发的立体选择性多烯环化反应构筑松香烷三环骨架；以及通过共轭加成反应非对映选择性的形成侧链的三级碳中心。该天然产物分子结构复杂，具有六个环及七个手性中心，其合成甚具有挑战性。该课题组在合成过程中也遇到了很多问题，经过坚持不懈的努力，最后终于克服重重困难，首次完成了对cryptotrione及其7'位差向异构体的合成研究。该工作发表在Angew. Chem. Int. Ed.上。

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Total Synthesis of Cryptotrione

Henry N. C. Wong, Mao-Yun Lyu, Zhuliang Zhong, Vanessa Kar-Yan Lo, Xiao-Shui Peng

Angew. Chem. Int. Ed., 2020, DOI: 10.1002/anie.202009255