距离产生Science：微流控电化学赋能单电子转移的氧化还原中性反应

在过去的十多年里，可见光光催化剂在单电子转移（SET）的氧化还原中性反应（single-electron transfer redox-neutral reactions）上的巨大成功，同时也为合成化学家提供了强大的工具来制备那些传统方法难以合成的化合物。然而，这些光催化剂大多是贵金属络合物或复杂的有机染料，因此存在成本较高、氧化还原电势调节比较有限、与强亲核试剂、亲电试剂或自由基中间体不兼容以及在产物纯化过程中除去过渡金属比较困难等限制性。相比之下，电化学合成是一个新兴的氧化还原平台，优势在于环境友好、经济实惠、便于放大以及适用于多种转化。

在过去，电化学合成方法只是在一个电极上得到产物，而在另一电极上产生副产物，并且电化学转化反应的性质不是氧化就是还原。试想，如果能在正负电极上同时得到产物（成对电化学合成，paired electrosynthesis），无疑会大大提高电化学合成的效率，这就有赖于氧化还原中性的电化学，但几乎还未实现。这是因为很难控制产生的高反应性中间体是在电极间传输还是通过其他途径变成副产物。此时，微流控技术或许是个不错的手段，因为它的微米级通道可以提供可控的、快速的物质传输机会，也在最近的一些电化学合成应用中表现出色（Brown, Chem. Rev., 2018, 118, 4573–4591; Chem. Rev., 2018, 118, 4541–4572）。

近日，美国麻省理工学院（MIT）的Klavs F. Jensen教授课题组和Stephen L. Buchwald教授课题组合作，利用微流控的氧化还原中性电化学（μRN-eChem）平台成功在两个电极产生活性中间体并发生想要的单电子自由基-自由基交叉偶联反应（SET radical-radical cross-coupling reactions）、Minisci反应和镍催化的C(sp²)-O交叉偶联反应，克服了之前光化学激发的单电子转移氧化还原反应的不足。其中的关键在于——正负电极之间需要相距25 μm。相关结果发表在Science 上，第一作者为莫一鸣博士（现任职于浙江大学）和陆钊洪博士。

Stephen Buchwald教授（左）和Klavs Jensen教授（右）。图片来源：MIT

之所以选择研究单电子自由基-自由基偶联反应，是因为它可以在无过渡金属催化下构筑C(sp²)-C(sp³)键。如下图A所示，在光催化反应中，持久自由基（persistent radical，P•）和瞬态自由基（transient radical，T•）是在均相溶液中持续产生并结合得到交叉偶联产物；而在电化学体系中，持久自由基和瞬态自由基分别来自两个不同的电极（下图B），并需要P•迁移到另一电极表面与T•进行反应。但是在传统的电化学装置中，电极的距离从毫米到厘米，两种自由基还没来得及有效接触就发生分解，导致无法实现P•和T•的交叉偶联。相比之下，在微流控平行流道中，电极间的自由基迁移是由分子扩散控制的，特征时间可以用t = d²/D表示（其中d是电极间距，D是分子扩散系数）。因此，如果采用极薄的电极间距流通池或许可满足自由基的快速扩散以克服其分解，从而选择性地得到自由基-自由基的交叉偶联产物。

光催化和电化学在单电子转移氧化还原反应中的区别。图片来源：Science

为了验证上述μRN-eChem平台的设想，研究人员选择Kolbe电解脱羧来产生瞬态自由基（因为其对多数羧酸适用），同时选择缺电子的芳基甲腈作为在阴极产生持久自由基的前体（半波电位E_1/2 = -2.01 V）。此外，他们设计的μRN-eChem的正负电极间距是可调的（25 to 500 μm），电极是通过532 nm激光微机械加工的玻璃碳制成，将氟化乙烯丙烯聚合物薄膜夹在中间形成微流控通道。紫外-可见光光谱电化学测量显示持久自由基前体4,4'-联苯二腈（BPDN, 6）生成的阴离子自由基7的零级分解动力学（下图D）。将7与两类分别来自羧酸8和10的瞬态自由基进行交叉偶联反应，发现产物9和11的收率均随着电极间距增加而降低，只是相对稳定的瞬态自由基8对电极间距敏感度稍低而已。最终，他们确认最小电极间距（25 μm）可以产生亚秒级分子扩散时间，远远低于7的寿命，这就要比传统的电化学方法有更好的偶联选择性。

μRN-eChem平台设计思路。图片来源：Science

经过条件筛选，研究人员发现Bu₄NOH作为碱、MeCN作为溶剂以及6当量的羧酸（3当量也可以，但收率降低9%）能给出最好的收率，该反应也不需要额外的电解质，因为微流控通道具有很好的导电性。在最优条件下，研究人员进行了大量的底物扩展（下图）。结果显示，脂肪族羧酸（在光化学反应中这类化合物产生的自由基不稳定，通常会快速分解）或苄基羧酸（如抗炎药萘普生16b）都能很好的与1,4-二氰基苯（DCB）发生交叉偶联反应，以49-73%的收率得到偶联产物（12-19）；苯甲酰基保护的α-氨基酸（产生α-氨基自由基）也能作为自由基前体，并很好地转化为苯甲酰胺（20、21；收率分别为70%、71%）；含有不同取代基（如酯基、杂环化合物）的芳基甲腈也能兼容该反应，以49-80%的收率得到偶联产物（22-26）。

底物扩展。图片来源：Science

除了羧酸，其他瞬态自由基前体也能参与该反应。如下图A所示，胺27（E_p/2 = +0.50 V）发生阳极氧化生成阳离子自由基中间体28，接着去质子化生成α-氨基烷基自由基29，然后与阴极产生的持久自由基31发生交叉偶联反应生成α-C-H芳基化产物33（收率69%）和34（收率64%）。同样的，三氟硼酸盐35（E_p/2 = +0.55 V）也能通过电化学脱硼生成C(sp³)烷基自由基36，随后与31发生自由基-自由基偶联反应得到38和39（收率分别为73%和50%，下图B）。值得一提的是，这种μRN-eChem平台还能与其他催化机制协同作用，比如硫醇催化的烯丙基芳基化反应中硫醇41（E_p/2 = +0.41 V）可以在碱性条件下通过阳极氧化产生巯基自由基40，可以区域选择性地攫取烯烃42上烯丙位的氢产生烯丙基自由基43，随后被持久自由基31捕获生成新的C(sp²)-C(sp³)键（43和46，收率分别为83%和65%）。

α-胺C-H芳基化、脱硼芳基化和硫醇催化的烯丙基芳基化。图片来源：Science

另外，在这个μRN-eChem平台上还能搭建其他类型的SET氧化还原中性反应。比如在光催化Minisci反应中用到的预活化羧酸N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯（可避免直接活化羧酸所需的高氧化电势，同时提高官能团耐受性）在氧化还原中介物52的介导下，也能在μRN-eChem平台上与吡啶类底物发生Minisci反应，以63-86%的收率得到54-56。另外，该平台还能用于过渡金属催化的SET氧化还原中性偶联反应（如镍催化的C(sp²)-O交叉偶联反应），以79-94%的收率得到65-67。可能的反应机理如下图E所示：首先在阴极上将Ni(I) 64还原为Ni(0) 57以促进氧化加成，然后在阳极上将Ni(II)(芳基) 羧酸盐61氧化成Ni(III) 62以促进还原消除。

在Minisci反应和Ni-催化的C-O键构筑上的应用。图片来源：Science

与光化学反应相比，μRN-eChem最大的优势是无催化剂、成本低，使其能以最经济的方式将廉价的工业原料转化为中-高附加值的化学品（如药物和材料）。以向列型液晶材料5CB为例，目前的合成工艺产率和效率都很低。而如果采用μRN-eChem，只需从廉价的4-氯苯甲腈（4-ClBN，< $1/g）出发，经过2步电化学反应就能制备5CB（~$ 100/g）。具体合成过程如下：第一步是用NiCl₂/2,2'-联吡啶(bpy)催化体系、36 Fe/Ni合金作为牺牲阳极将4-ClBN转化为4,4'-联苯二腈6（BPDN），收率87%（24 h合成2.65 g）；第二步是BPDN与己酸在μRN-eChem平台下发生SET氧化还原中性交叉偶联反应得到5CB。此外，研究人员还将μRN-eChem扩展为三层堆积的微流控流通池，相比之前的小版本，该版本可以连续工作67 h，生产5CB的产量上升12倍（1.13g）。

全电化学反应制备5CB。图片来源：Science

简评

人们常说“距离产生美”，一般是说要保持合适的空间、时间、心理距离，不要太近，也不要太远，这样才能感受到美。而本文的μRN-eChem亦是如此，25 μm的电极间距可以让持久自由基有足够的机会与瞬态自由基“亲密接触”，超过这个距离，自由基的分解就成了“宿命”。难怪康奈尔大学的电化学专家Song Lin评论到“这是一个聪明而优雅的方式，毫无疑问会加强电化学在有机合成中的应用”。另外，该平台成功的另一大“功臣”就是玻璃碳电极，正如莫一鸣博士所说，“金属电极很难做到表面光滑，一旦靠近就会短路，而玻璃碳则又平又光滑”。^[1]

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Microfluidic electrochemistry for single-electron transfer redox-neutral reactions

Yiming Mo, Zhaohong Lu, Girish Rughoobur, Prashant Patil, Neil Gershenfeld, Akintunde I. Akinwande, Stephen L. Buchwald, Klavs F. Jensen

Science, 2020, 368, 1352-1357, DOI: 10.1126/science.aba3823

参考资料：

1. Unstable radicals zapped into action in microfluidic electrochemical cell

https://cen.acs.org/synthesis/Unstable-radicals-zapped-action-microfluidic/98/i24    

研究团队简介

莫一鸣博士，现任浙江大学化学工程与生物工程学院百人计划研究员，于美国麻省理工学院化工系获得博士学位，在清华大学化工系获得学士学位。莫一鸣课题组的研究是以医药制造与研发为中心的多领域交叉科研，包括电化学医药中间体合成、流动化学、自动化高通量筛选、化学人工智能等。其课题组开放博士后、博士申请，详情见课题组网站。

研究组主页：

http://www.mo-group.cn/

Klavs F. Jensen教授，美国麻省理工学院化工系教授和材料科学与工程系教授，美国科学院和工程院两院院士，微反应器技术领域主要学术带头人。Jensen教授的研究领域广泛，覆盖了半导体，新药开发与生产，生物技术，光学和化工能源应用技术等。

研究组主页：

http://jensenlab.mit.edu/

Stephen L. Buchwald教授是美国艺术与科学院院士和美国国家科学院院士，致力于金属有机化学领域的碳-碳键形成反应、碳-杂原子键形成过程、新配体的设计和应用等方向的研究，并在有机化学领域获得大量荣誉。

研究组主页：

http://chemistry-buchwald.mit.edu/