Nature Cancer: 癌症免疫治疗新检查点REL的发现

注：文末有研究团队简介及本文科研思路分析

近年来，癌症免疫疗法已成为基础研究和临床试验发展最快的领域之一，免疫检查点的阻断在癌症治疗中显示出广阔的应用前景。通常来说，肿瘤免疫治疗是通过恢复和维持肿瘤免疫循环，增强抗肿瘤免疫反应来控制和清除肿瘤的一种治疗方法。抗程序化死亡蛋白1（PD-1）抗体是临床护理中研究最多的免疫治疗方法之一，在多种治疗方案中显示出令人振奋的疗效。尽管如此，由于肿瘤细胞有不同的免疫逃逸策略，大多数癌症病人并不能从此类治疗中获益。因此，新的治疗或联合治疗仍亟待研究。

髓系细胞在肿瘤中往往比淋巴样细胞丰富得多，因此除了淋巴细胞，髓系细胞在癌症的进展方面也起着重要的作用。近日，宾夕法尼亚大学陈有海教授研究团队证实，靶向免疫抑制性髓系细胞（Myeloid-derivedsuppressor cells，MDSC）中的转录因子c-Rel（也叫REL）能够抑制肿瘤进展，联合T细胞检查点抑制剂的应用，能够显著增强抑癌效果，这代表着一种新的免疫治疗策略。这一研究成果于5月18日发表在《自然-癌症》（Nature Cancer）杂志上。博士后研究员李婷（Ting Li）和李欣源（Xinyuan Li）为共同第一作者。

c-Rel作为一种转录因子，是NF-κB家族的成员。与该家族其他成员不同，c-Rel主要在淋巴细胞和髓系细胞中表达。该研究指出c-Rel在调节MDSC介导的抗肿瘤免疫反应中起着至关重要的作用。作者发现髓系细胞c-Rel缺陷的小鼠肿瘤生长明显减缓，药物抑制c-Rel具有相同的作用。阻断c-Rel和淋巴检查点蛋白PD-1的联合治疗比单独阻断更有效地抑制肿瘤。机制研究表明，c-Rel是人和小鼠MDSCs产生和功能所必需的。c-Rel通过c-Rel增强复合体选择性地上调促肿瘤基因，同时下调抗肿瘤基因，从而调控MDSC的产生。基于以上研究，文章提出了髓系检验点c-Rel的抗肿瘤免疫模型：在肿瘤发生过程中，GM-CSF等肿瘤分泌的分子通过 PI3K和IKK激活髓系前体细胞中的c-Rel；IL-6等炎性细胞因子激活STAT3和C/EBPβ。活化的转录因子进入细胞核，与MDSC特征基因(如Cebpb或Arg1)的启动子或增强子结合，形成启动MDSC分化的特异性增强体(转录复合物)。由此产生的MDSCs抑制抗肿瘤免疫，包括CD8 T细胞增殖，促进肿瘤进展。

图片来自《自然-癌症》

总而言之，c-Rel在产生促进癌症的MDSCs方面起着至关重要的作用。因此，c-Rel代表了一类新的免疫检验点，c-Rel阻断剂有望进一步推动癌症免疫治疗领域的发展。

原文：

https://www.nature.com/articles/s43018-020-0061-3

c-Rel is a myeloid checkpoint forcancer immunotherapy

Ting Li, Xinyuan Li, Ali Zamani, WeiWang, Chin-Nien Lee, Mingyue Li, George Luo, Emily Eiler, Honghong Sun, SankarGhosh, Jian Jin, Ramachandran Murali, Qingguo Ruan, Weiyun Shi, Youhai H. Chen

Nature Cancer,2020,1, 507–517, DOI:10.1038/s43018-020-0061-3

导师介绍

Chen, Youhai

https://www.x-mol.com/university/faculty/211026

科研思路分析

Q：这项研究最初的想法是什么？为什么会进行这一研究？

A：c-Rel是一个众所周知的促炎转录因子，但陈有海课题组在十年前就发现c-Rel是免疫抑制T（Treg）细胞发育的关键分子（Immunity,2009,31, 932–940）。2017年9月Cell刊登的一篇文章“NF-κB c-Rel is crucial for the regulatory Tcell immune checkpoint in cancer”报道了Treg特异性c-Rel缺陷小鼠表现出减缓的肿瘤生长。那么除了Treg，c-Rel是否还可通过其他细胞调控肿瘤免疫呢？陈有海团队首先发现全身c-Rel缺陷的小鼠肿瘤生长明显减缓。使用Gr-1抗体和CD25抗体，分别对Gr-1+髓系细胞和CD25+ 淋巴细胞进行清除后，发现它们都有减缓肿瘤生长的作用，相比较之下，Gr-1抗体的效果更加突出。这就奠定了这一研究的基础——髓系细胞的c-Rel在推动肿瘤发展过程中有重要的作用。

Q：研究过程中遇到哪些困难？

A：研究过程中，体内外的实验结果表明，c-Rel的缺失使得MDSC表现出降低的免疫抑制功能，这一结果与较小的肿瘤表型相吻合，然而由于使用的是全身c-Rel缺陷小鼠，这一模型并不能够排除MDSC自身c-Rel缺失（内因）以外的影响因素（外因）。为了证实这一点，团队曾尝试使用骨髓嵌合小鼠进行研究，将野生型和c-Rel缺陷型骨髓混合移植于受体小鼠，经过肿瘤的挑战，再通过流式分选将两种骨髓分离，研究其功能差异。而实验结果显示野生型和缺陷型MDSC都表现出抑制功能的丧失。对研究目标以及现有实验方法进行仔细分析之后，团队认为流式分选的抗体标记可能是导致抑制功能丧失的原因。因此，团队选用了全新的系统——髓系特异性c-Rel缺陷小鼠，进行了相应的研究，由此确定了c-Rel的缺失是MDSCs功能缺陷的内因。

Q：该研究的应用前景如何？后期还会进行哪些方面的研究？

A：本研究中c-Rel抑制剂的荷瘤小鼠实验和体外细胞实验结果表明，该药物能够减缓肿瘤的生长以及降低MDSCs的免疫抑制活性，同时药物本身并不影响实验小鼠的体重，这些数据提示了该抑制剂一定的有效性和安全性，也让团队期待该药物的临床应用前景。在现有数据的基础上，团队将对该药物的代谢动力学、毒理学、给药途径以及给药剂量等多方面进行详实的研究，并且在等级更高的动物上进行临床前实验。同时，团队还将选取特定的载体对该抑制剂进行包装，以期获得较好的髓系细胞靶向性，为未来的癌症治疗开辟新的途径。